Los equipos que aprueban el diseño modular de una sala limpia antes de trazar las vías de contaminación suelen descubrir esta omisión durante la puesta en marcha, y no durante la revisión del diseño. Para entonces, las unidades LAF ya se han dimensionado para una configuración de la sala que no permite su instalación adecuada, la ubicación de las cajas de transferencia entra en conflicto con las juntas de los paneles de pared y la secuencia de vestimenta figura en un diagrama de flujo de procesos que nunca se ha conciliado con la disposición física de los módulos. La reelaboración es estructural, no superficial, y se produce precisamente cuando la presión por cumplir los plazos es mayor. Lo que distingue un diseño que supera la cualificación de uno que la retrasa es si las relaciones entre grados, el flujo de personal y materiales, y los puntos de protección locales se resolvieron antes de comprometerse con la prefabricación —y no después de la entrega—.

Requisitos de fabricación estéril previos a la aprobación del diseño modular

La aprobación del diseño es una decisión de configuración, no un trámite administrativo. Los aspectos que deben resolverse antes de la aprobación determinan cuál es la función real que debe cumplir la estructura modular, y dejar alguno de ellos sin resolver traslada esa carga de resolución al calendario de fabricación o, lo que es peor, al equipo de puesta en marcha.

La adaptabilidad a múltiples productos es el primer punto crítico para las operaciones de bajo volumen o con ATMP. Una distribución diseñada en torno a una única campaña de producto requerirá modificaciones estructurales cuando se incorpore al programa un segundo producto con requisitos de contención diferentes. Si la disposición de los módulos no tiene en cuenta el cambio de campaña —rutas de retirada de equipos, facilidad de limpieza de superficies según distintos protocolos, flexibilidad de las zonas de climatización—, esa limitación se convierte en permanente una vez instalados los paneles.

Las especificaciones de climatización y la superficie útil interactúan de formas que los diseños modulares pueden ocultar. El control riguroso de la temperatura y la humedad para productos biológicos sensibles impone exigencias específicas a la capacidad de tratamiento de aire, y dichas exigencias deben resolverse teniendo en cuenta la altura libre del techo y la superficie útil disponibles antes de fijar la configuración del módulo. Una distribución que satisfaga el espacio necesario para el proceso pero que deje un espacio de cámara de aire insuficiente para el tratamiento de aire requerido no es aceptable, independientemente de la rapidez con la que se puedan montar los paneles. La ventaja de instalación de la construcción modular, tan frecuentemente citada —los datos de los proveedores sugieren que la fase de construcción puede acortarse significativamente en comparación con la construcción tradicional—, no reduce la carga de trabajo de calificación que viene a continuación. Acorta el calendario estructural y, a continuación, entrega una sala completamente construida a una secuencia de calificación que se desarrolla a su propio ritmo.

La restricción de integración que suele subestimarse es la continuidad de los procedimientos operativos estándar (SOP). La construcción modular no interrumpe las operaciones existentes durante la instalación, como ocurre con la construcción convencional, pero la nueva sala debe conectarse con los flujos de personal, las rutas de manipulación de materiales y los sistemas de supervisión que ya están en funcionamiento. Un diseño que no pueda integrarse con dichos sistemas sin requerir una revisión de los SOP introduce una interrupción operativa que la ventaja en cuanto a rapidez no compensa.

Cada una de las necesidades de planificación que se indican a continuación conlleva una comprobación específica que debe confirmarse mediante la aprobación del plano antes de que el diseño de la sala pase a la fase de fabricación.

Cualquiera de estos aspectos que quede sin resolver en la fase conceptual volverá a surgir. La cuestión es si reaparecerá durante la fase de diseño —donde la corrección supone una pérdida de tiempo— o durante la puesta en servicio, donde supone tanto una pérdida de tiempo como una reducción del alcance de la certificación.

Relaciones entre niveles y vías de contaminación en salas modulares

Las relaciones entre grados no son una propiedad de la estructura modular. Son una propiedad de la lógica de control de la contaminación que la estructura debe admitir, y la construcción modular no codifica automáticamente esa lógica en la distribución de la sala.

El Anexo 1 de las BPF de la UE define los grados A a D en función del recuento de partículas y, en el caso de los grados A y B, de los límites microbianos, constituyendo la zona de flujo de aire unidireccional sobre la operación crítica el punto de protección local de grado A dentro de un entorno de grado B. El límite de grado entre dos zonas cualesquiera no es una pared, sino un diferencial de presión, una secuencia de esclusas o una disposición de flujo de aire direccional que impide que la contaminación se desplace de una zona de grado inferior a otra de grado superior. En una disposición modular, esos límites deben implementarse físicamente mediante la colocación de paneles, la lógica de enclavamiento de puertas y la asignación de zonas de tratamiento de aire. La estructura se adapta a esas implementaciones, pero el equipo de diseño debe especificarlas primero.

Las zonas grises son el elemento de planificación que con mayor frecuencia se deja sin especificar en los conceptos modulares iniciales. Un espacio intermedio entre un pasillo de grado C y una sala de grado B necesita una relación de presión definida con respecto a ambas zonas adyacentes, una secuencia de esclusas validada y una especificación de superficies compatible con el régimen de limpieza y desinfección aplicado en la zona de mayor grado. Cuando un diseño modular trata una zona gris simplemente como una sala más pequeña entre dos más grandes, la cascada de presión que impide que la contaminación se propague en la dirección incorrecta suele estar ausente del diseño en la fase conceptual. Esa ausencia no se hace evidente hasta la puesta en marcha del sistema de climatización, momento en el que la cascada debe integrarse a posteriori en una disposición de paneles ya fijada.

Las rutas de circulación de personal y materiales deben trazarse en el plano de la planta antes de fijar las posiciones de los módulos. Una antesala de vestimenta del lado limpio situada junto a un pasillo utilizado para la retirada de residuos incumple el principio de flujo direccional, independientemente del diferencial de presión que se mantenga a ambos lados de la puerta. El trazado físico es importante y, en una disposición modular, se determina en la fase de configuración de los paneles. Una vez fabricados, las decisiones sobre el trazado son difíciles de revertir sin sustituir los conjuntos de paredes.

El sistema integral de climatización en los sistemas modulares de salas blancas —en los que el tratamiento del aire, el control de la presión y la monitorización vienen preconfigurados en el paquete del módulo— es una característica de diseño que reduce la coordinación entre los distintos contratistas de los sistemas. Sin embargo, no sustituye al diseño de relaciones de grado que debe preceder a la especificación del sistema de climatización. Un sistema integrado de control de presión en cascada solo puede aplicar la cascada tal y como se diseñó; si el mapa de niveles estaba incompleto cuando se especificó el sistema de climatización, el sistema mantendrá presiones entre zonas que no se definieron correctamente.

Funciones de la LAF, la cámara de paso, el vestuario y la cabina en los procesos estériles

Cada uno de estos tipos de equipos aborda una vía de contaminación específica que la estructura de la sala por sí sola no puede eliminar. Sus funciones son complementarias, y el error más habitual en los proyectos modulares no es malinterpretar su función, sino definir su alcance demasiado tarde como para integrarlos de forma adecuada en el diseño prefabricado.

Las unidades de flujo de aire laminar protegen las operaciones críticas al proporcionar una cortina de aire unidireccional filtrada por HEPA sobre la zona de trabajo, lo que permite establecer un entorno de protección local de grado A dentro de una sala de grado B. La dimensión crítica en un contexto modular no es solo la especificación de la unidad LAF, sino también la altura del techo disponible por encima de la unidad, la profundidad de la cámara de distribución, la trayectoria del aire de retorno y la distancia libre entre la boca de salida de aire de la unidad y la superficie de trabajo. Estos parámetros deben confirmarse en función del diseño del módulo antes de fijar las alturas de los paneles y las configuraciones del techo. A unidad de flujo de aire laminar Si se instala en una sala en la que no se ha previsto la profundidad necesaria en el techo, o bien no alcanzará el rendimiento esperado en cuanto a velocidad, o bien requerirá modificaciones estructurales que alteren la envolvente validada de la sala.

Las cajas de paso eliminan el riesgo de contaminación que supone el paso del personal por un límite de clase para transferir materiales. Una caja de paso estática crea un espacio de aire físico entre zonas adyacentes; una caja de paso dinámica con flujo de aire filtrado por HEPA proporciona una barrera adicional contra las partículas durante la transferencia. Una Caja de pases VHP Aporta capacidad de descontaminación esporicida para los materiales que entran en un entorno de grado B o grado A, lo cual resulta relevante cuando las superficies de los materiales entrantes no pueden tratarse adecuadamente antes de su entrada por otros medios. La limitación de integración en un diseño modular es la penetración en los paneles de pared: la caja de paso debe incorporarse al conjunto de paneles durante la fabricación, ya que realizar aberturas en un sistema de paneles ya montado tras la instalación conlleva riesgos tanto estructurales como de limpieza. Las decisiones sobre la ubicación de la caja de paso que se aplazan hasta después de la fase de diseño de los paneles suelen convertirse en problemas durante la puesta en servicio.

Las antesalas de vestimenta funcionan como zonas de transición entre niveles de limpieza para el personal. La secuencia —pasar de un pasillo de menor nivel, a través de una antesala intermedia, a una zona de procesamiento de mayor nivel— es una medida de control de la contaminación que se basa tanto en el espacio físico como en el procedimiento que se lleva a cabo en él. La antesala debe ser lo suficientemente amplia como para permitir la secuencia completa de vestimenta sin congestión, estar equipada con superficies adecuadas para el almacenamiento y la colocación de la ropa de trabajo, y mantenerse a una presión intermedia entre las zonas adyacentes. En las distribuciones modulares, las dimensiones de la antesala vienen determinadas por la disposición de los paneles, y una antesala demasiado pequeña para el número de usuarios simultáneos comprometerá el procedimiento de vestimenta, independientemente de los resultados que presente la sala en cuanto al recuento de partículas.

Las cabinas de muestreo y los aisladores de contención responden a las necesidades de protección locales que surgen cuando el nivel de fondo de una sala de grado B no es suficiente para la operación que se está realizando, o cuando el material que se manipula requiere tanto contención como limpieza. Su ubicación respecto a las rutas de flujo de materiales, las salidas de residuos y los puntos de control debe determinarse en la fase de diseño. Colocar una cabina de muestreo en una posición que obligue al operario a cruzar el límite de una zona limpia para llegar a la salida de residuos anula el control de contaminación que proporciona la cabina.

La preintegración de estos componentes en el paquete de módulos prefabricados reduce el riesgo de coordinación durante la instalación, pero no elimina la necesidad de definir explícitamente la posición de cada componente, los requisitos de flujo de aire y la interfaz de procedimientos antes de que comience la fabricación.

Anexo 1: Riesgo derivado de reclamaciones no justificadas sobre aulas modulares

La sala física es la parte más pequeña de la carga probatoria del Anexo 1. El Anexo 1 de las BPF de la UE (2023) exige una estrategia de control de la contaminación: un sistema documentado y basado en el riesgo que identifique las fuentes de contaminación, defina los controles aplicados en cada punto y aporte pruebas de que dichos controles funcionan según lo especificado. Una sala limpia modular incluye paredes, techo, suelo y un sistema integrado de tratamiento de aire. No incluye un sistema de control de la contaminación (CCS), protocolos de cualificación, datos de monitorización ni procedimientos operativos estándar (SOP). Si esos elementos no se incluyen explícitamente en el alcance junto con la sala, la estructura física cumple con los requisitos formales, pero carece de fundamento en cuanto al fondo.

El error que genera de forma más directa un riesgo de auditoría consiste en considerar la entrega del proveedor modular como el límite del alcance para el cumplimiento del Anexo 1. Un proveedor puede proporcionar una sala bien diseñada y precomisionada, con capacidad de monitorización integrada, y aun así dejar al usuario con un sistema que carece de un responsable designado para la estrategia de control de la contaminación, de una cadena de pruebas de cualificación y de un vínculo entre los parámetros de rendimiento de la sala y el proceso de fabricación al que da soporte. Esa laguna no aparece en la documentación de entrega del proveedor, sino que se pone de manifiesto durante la inspección, cuando la autoridad reguladora solicita ver la estrategia de control de la contaminación (CCS) y se encuentra con un conjunto fragmentado de documentos procedentes de múltiples partes o con una estrategia redactada tras la puesta en marcha para describir lo que ya se había construido.

La fragmentación de la responsabilidad en el diseño y la construcción es un factor que contribuye a ello, pero no una causa universal. Un acuerdo con varios contratistas puede dar lugar a una cadena de pruebas (CCS) defendible si la titularidad de las pruebas se asigna de forma explícita y se hace cumplir a lo largo de todo el proyecto. El riesgo radica en que a menudo no es así: la coordinación entre distintas partes encargadas de la climatización, la estructura de las salas, la monitorización y los equipos de proceso suele dejar zonas grises en la cadena de evidencia de las que ninguna parte se hace responsable. La responsabilidad de un único proveedor reduce ese riesgo al atribuir la responsabilidad del diseño, la fabricación, la instalación y la puesta en marcha a una sola entidad, lo que hace que la titularidad de la evidencia sea estructuralmente más clara. Se trata de una solución de compromiso para reducir el riesgo, no del único camino hacia un resultado conforme a la normativa.

Las consecuencias en materia de cumplimiento de cada deficiencia no resuelta son las mismas, independientemente de cómo se haya construido la sala: se trata de una laguna en la cadena de pruebas del CCS que debe subsanarse antes de que la instalación pueda utilizarse para la fabricación de productos estériles y que debe justificarse durante la inspección.

La implicación práctica es que la preparación del Anexo 1 debería comenzar en la fase de concepción, y no en la puesta en servicio. Para cuando se haya construido la sala, el mapa de clasificaciones, el análisis de las vías de contaminación, las funciones de los equipos y la estrategia de monitorización ya deberían existir en forma de borrador del CCS, de modo que la sala se construya para dar soporte a dicho documento —y no como un documento que se elabore a posteriori para describir lo que se ha instalado.

Aprobación del concepto una vez que queden claros el papel de CCS y el responsable de la documentación

La aprobación del concepto es el momento en el que se fijan la disposición, las funciones de los equipos, las relaciones entre grados y la titularidad de los datos. Dar luz verde a un concepto antes de que esos elementos estén claramente definidos no acelera el proyecto, sino que aplaza la resolución de dichos aspectos hasta las fases de fabricación, puesta en servicio o cualificación, donde el coste de las correcciones es mayor y el margen de tiempo es menor.

El aspecto fundamental que se comprueba en la aprobación del concepto es si la estrategia de control de la contaminación cuenta con un responsable designado. El Anexo 1 de las BPF de la UE exige una estrategia de control de la contaminación (CCS) específica para la operación de fabricación y respaldada por pruebas; no prescribe cómo debe estructurarse el proyecto para generar dichas pruebas. Lo que sí exige la normativa es que las pruebas existan y sean defendibles. Eso significa que alguien debe asumirla como propia —no en un sentido nominal, sino en el sentido de ser responsable de los datos de diseño, los protocolos de cualificación, la configuración de la monitorización y la relación entre todos ellos y el mapa de grados para el que se diseñó la disposición. Si esa responsabilidad no se confirma en el momento de la aprobación del concepto, la estrategia de control de la contaminación (CCS) la elaborará quien se encuentre en las instalaciones en el momento de la puesta en servicio, a partir de la documentación que esté disponible.

La construcción modular facilita la aprobación del concepto al acortar el plazo de ejecución estructural y permitir la integración temprana de los sistemas de monitorización y control. Las cifras facilitadas por los proveedores sugieren tasas de reutilización de componentes del 95% o superiores cuando se reubica una sala modular, lo cual es relevante para la justificación del ciclo de vida y financiera en los documentos de aprobación del concepto; sin embargo, debe considerarse como una cifra de diseño facilitada por el proveedor y no como un punto de referencia estándar del sector. El valor más inmediato en la fase conceptual es que un paquete modular bien especificado, con sistemas de monitorización ambiental preintegrados —contadores de partículas, sensores de presión diferencial, transmisores de temperatura y humedad—, proporciona una infraestructura de monitorización que está disponible para su calificación desde el primer día de la puesta en servicio. Esto no elimina la carga de trabajo que supone la calificación, pero sí evita el retraso que supone incorporar la capacidad de monitorización en una sala que se ha entregado sin ella.

La flexibilidad de la distribución en los sistemas modulares —escalabilidad horizontal y vertical para adaptarse a diferentes configuraciones de producción— es relevante para la aprobación del concepto cuando se prevé que la instalación dé servicio a varios tipos de productos o evolucione con el tiempo. Las decisiones sobre la distribución tomadas en la fase de concepción que fijen una única configuración sin prever la posibilidad de reconfigurarla limitarán el alcance de la cualificación futura, incluso si la construcción inicial cumple con los requisitos.

A continuación se enumeran las comprobaciones de confirmación que deben completarse antes de que se apruebe el concepto, junto con las pruebas que avalan cada una de ellas.

No se debe aprobar el concepto hasta que cada fila de ese conjunto de confirmación tenga una respuesta clara. Un concepto aprobado con partidas pendientes en la columna de responsabilidad sobre la documentación es un concepto que traslada el riesgo a las fases posteriores: a la fabricación, a la puesta en servicio y, en última instancia, al calendario de cualificación.

La decisión de utilizar la construcción modular para un entorno de fabricación estéril es justificable por motivos de plazos, costes y configuración. Lo que no cambia es la carga probatoria normativa: una sala de montaje rápido con una estrategia de control de la contaminación incompleta conlleva el mismo riesgo de incumplimiento que una de montaje lento. La cuestión estructural —cómo se construye la sala— es independiente de la cuestión probatoria —lo que puede demostrar el funcionamiento de la sala— y tratarlas como si fueran la misma cuestión es la causa de la mayoría de los fallos de cualificación en las últimas fases de los proyectos modulares estériles.

Antes de que el plano se envíe a fabricación, debe estar completado el mapa de grados, deben haberse trazado las vías de contaminación hasta puntos de control específicos, deben haberse asignado las funciones de los equipos a pasos concretos del proceso y la cadena de evidencia del CCS debe tener un responsable designado con un alcance definido. Esos cuatro elementos, confirmados en la fase de concepción, son los que convierten una sala modular bien diseñada en un entorno de fabricación estéril defendible. En el caso de los proyectos de salas limpias farmacéuticas, en los que esos datos de planificación deben traducirse en una configuración específica de la sala, el sala limpia modular para uso farmacéutico El alcance del diseño es el momento en el que se definen las decisiones relativas a la disposición y la integración de los equipos, que es precisamente cuando hay que confirmar esos cuatro elementos.

Preguntas frecuentes

P: Nuestras instalaciones ya cuentan con una sala limpia tradicional construida con estructura de madera para operaciones de grado C y D. ¿Sigue siendo recomendable la construcción modular para añadir un bloque de grado A/B?
R: Sí, pero la restricción de integración con vuestra infraestructura actual es el principal criterio de planificación, no el método de construcción. La nueva sala modular de grado B y sus puntos de protección locales de grado A deben integrarse en el flujo de personal, las rutas de manipulación de materiales y el marco de procedimientos operativos estándar (SOP) existentes sin obligar a revisar dichos sistemas. Si la secuencia de esclusas, la ruta de vestimenta o la red de monitorización del nuevo módulo no pueden integrarse perfectamente con lo que ya está en funcionamiento, la ventaja en cuanto a la rapidez de instalación queda contrarrestada por el trabajo de adaptación de los SOP que conlleva. Resuelve esa integración de forma explícita antes de que el diseño modular pase a la fase de fabricación.

P: Una vez entregada y puesta en servicio la sala modular, ¿cuál es el siguiente paso inmediato antes de que pueda comenzar la fabricación en condiciones estériles?
R: La secuencia de cualificación —IQ, OQ, PQ— debe completarse de acuerdo con la estrategia de control de la contaminación, que ya debería existir en forma de borrador antes de que se construyera la sala. La puesta en servicio entrega una sala construida y preintegrada; no entrega pruebas de cualificación. Los perfiles de recuento de partículas, la validación de la cascada de presión, la verificación de la velocidad del LAF y las líneas de base del control microbiano deben ejecutarse y documentarse de acuerdo con el mapa de grados definido en la fase de concepción. Si la estrategia de control de la contaminación (CCS) se redactó de forma retrospectiva tras la puesta en servicio, en lugar de utilizarse como punto de referencia del diseño, dicha secuencia también incluirá el trabajo de conciliar lo que se ha construido con lo que describe la CCS, lo que alarga considerablemente el plazo.

P: ¿En qué momento una operación multiproducto o de ATMP supera la capacidad que puede ofrecer un diseño modular de sala limpia sin necesidad de modificaciones estructurales?
R: El umbral se alcanza cuando los requisitos de control de contaminación de un segundo producto —una clase de contención diferente, un régimen de limpieza incompatible o un punto de protección de grado A en una ubicación que la disposición actual no puede acomodar— no pueden cumplirse mediante la reconfiguración de los equipos dentro de la disposición existente de los paneles. La construcción modular ofrece flexibilidad en la disposición durante la fase de diseño y una alta reutilización de los componentes en caso de reubicación, pero una vez fabricados e instalados los paneles, las decisiones sobre el trazado, las perforaciones en las paredes para las cajas de paso y los límites de las zonas de climatización quedan fijados estructuralmente. Un diseño que no contemple explícitamente el cambio de campaña —rutas de retirada de equipos, flexibilidad de las zonas de climatización, especificaciones de superficies compatibles con múltiples protocolos de limpieza— requerirá la sustitución de los paneles, en lugar de su reconfiguración, cuando el segundo producto se incorpore al programa de producción.

P: ¿En qué se diferencia el suministro modular de un único proveedor de un modelo con varios contratistas a la hora de gestionar la cadena de pruebas del Anexo 1?
R: El suministro de fuente única hace que la titularidad de las pruebas sea estructuralmente más clara, pero no es la única vía para lograr un CCS defendible; se trata de una compensación para reducir el riesgo. En un acuerdo con varios contratistas, el diseño, el sistema de climatización, la monitorización y los equipos de proceso son suministrados por partes distintas, y las lagunas en la cadena de pruebas que surgen entre esos ámbitos de responsabilidad a menudo no tienen un único responsable. Un proveedor único atribuye la responsabilidad del diseño, la fabricación, la instalación y la puesta en servicio a una sola entidad, lo que elimina las zonas grises entre los ámbitos de responsabilidad de los contratistas. El requisito normativo es que la cadena de custodia exista y sea defendible, no que proceda de un único proveedor; el riesgo práctico es que los acuerdos con múltiples contratistas generen lagunas que solo se hacen visibles durante la inspección, cuando el organismo regulador pregunta quién es el responsable del vínculo entre los parámetros de rendimiento de la sala y el proceso de fabricación al que da soporte.

P: Si la cifra de reutilización del componente 95% es un dato facilitado por el proveedor, ¿qué peso se le debe otorgar en una justificación de inversión para la aprobación del concepto?
R: Considéralo como un indicador orientativo del valor a lo largo del ciclo de vida, más que como un compromiso financiero garantizado, y solicita al proveedor datos específicos del proyecto antes de incluirlo en la justificación formal de la inversión. La cifra es relevante como prueba de que la construcción modular conlleva unos costes de reubicación inferiores a los de las alternativas de construcción convencional —lo cual es importante cuando se prevé que la instalación dé servicio a carteras de productos en constante evolución o pueda ser necesario reubicarla. En cuanto a la documentación para la aprobación del concepto, el argumento financiero más contrastable es la reducción del plazo de construcción estructural y la infraestructura de monitorización preintegrada, ya que ambos reducen el coste de la preparación de la homologación. La reutilización respalda el argumento de inversión a largo plazo, pero su peso en un documento de aprobación del concepto debe ser proporcional al nivel de confianza asociado a la cifra concreta facilitada.