Кваліфікаційні збої в проектах чистих приміщень рідко виникають у випробувальній лабораторії. Вони виникають через рішення щодо розробки протоколу, прийняті за кілька тижнів до того, як обладнання прибуде на місце, і виявляються під час перевірок FDA кваліфікаційних записів, і в цей момент виправлення є набагато більш руйнівним, ніж будь-яка затримка з випробуваннями. Поширений приклад: протокол OQ, написаний для перевірки системи HEPA лише при номінальному потоці повітря, успішно проходить випробування, але під час аудиту робить зауваження, оскільки вона не продемонструвала роботу при мінімальному потоці повітря, де найімовірніше може статися обхід фільтра. Різниця між кваліфікаційним пакетом, який можна захистити, і тим, який потребує виправлення, зводиться до невеликої кількості протокольних рішень - критерії прийнятності, визначені до початку тестування, стани зайнятості, що відповідають кожному етапу кваліфікації, і статус калібрування приладу, підтверджений перед початком одного тестового прогону. Нижче наведено схему планування, яка допоможе інженерам з кваліфікації та керівникам служби контролю якості правильно приймати ці рішення на всіх трьох етапах і для всіх типів обладнання, які найчастіше підпадають під сферу кваліфікації.

IQ (Інсталяційна кваліфікація): Документація, перевірка утиліти та калібрування базової лінії

IQ - це не стільки перевірка того, що робить обладнання, скільки підтвердження того, що все необхідне для його правильної роботи було встановлено, і що є документація, яка це підтверджує. Протокол повинен підтвердити, що встановлене обладнання відповідає затвердженим проектним специфікаціям: номерам моделей, серійним номерам, матеріалу виготовлення, якщо це має значення для ризику забруднення, та фізичній конфігурації. Будь-яке відхилення від затвердженого проекту є задокументованим винятком, а не неформальним коригуванням в польових умовах.

Базовою умовою для IQ є стан “Як побудовано” - чисте приміщення функціонує, обладнання встановлено, але немає виробничого персоналу та матеріалів. Це важливо, тому що базова лінія IQ повинна бути вільною від змінних, які пізніше будуть введені в OQ і PQ. Правильне встановлення цього стану запобігає поширеній проблемі необхідності повторного оформлення документації IQ після того, як тестування OQ вже розпочалося, оскільки запис про встановлення не відображає того, що було фактично встановлено.

На особливу увагу заслуговують два специфічні для IQ ризики виходу з ладу. По-перше, перевірка очищення повітропроводів: неналежне очищення повітропроводів призводить до потрапляння твердих частинок, які можуть порушити цілісність HEPA-фільтра ще до того, як система буде протестована. Це наслідок, який не обов'язково з'являється під час проведення IQ - він виявляється під час тестування цілісності фільтра в OQ, і тоді для виявлення першопричини може знадобитися інвазивне дослідження. Документування чистоти повітропроводів під час IQ, а не припущення, що вона була забезпечена під час будівництва, усуває цю невизначеність. По-друге, сертифікати калібрування встановлених приладів - манометрів, витратомірів і лічильників часток, встановлених постачальником обладнання, - повинні бути актуальними і відповідати національним стандартам, перш ніж можна буде закрити IQ. На практиці, прилади, встановлені постачальником, часто надходять без чинних сертифікатів, і ця єдина прогалина повністю зупинила програми кваліфікації, поки сертифікати шукали, перевіряли і приймали у відділі контролю якості.

Компроміс у сфері закупівель тут реальний. Протоколи IQ, створені постачальниками, зазвичай включають дані заводських приймальних випробувань (FAT), що, як видається, зменшує навантаження на перевірку на місці встановлення. Дані FAT дійсно корисні - вони встановлюють базовий рівень перед відвантаженням - але вони не замінюють IQ на рівні майданчика. Протоколи постачальника пишуться відповідно до стандартів постачальника, а не до СОПів будівельного майданчика, і вони часто потребують суттєвого доопрацювання, перш ніж місцева служба контролю якості прийме їх. Команди, які розглядають документацію FAT як короткий шлях до завершення IQ, часто виявляють невідповідність пізно, коли цикл ревізії конкурує з графіком проекту.

OQ (експлуатаційна кваліфікація): Параметри тестування продуктивності та критерії прийнятності за типами обладнання

OQ підтверджує, що встановлене обладнання працює так, як було спроектовано, в усьому робочому діапазоні, а не лише в одному заданому значенні, яке використовується в повсякденній роботі. Ця відмінність визначає все, що стосується написання протоколу OQ, і саме тут допускаються найпоширеніші помилки протоколу.

Стан зайнятості для OQ - “у стані спокою” - все обладнання встановлене і функціонує, персонал відсутній. Цей контрольований стан встановлює базовий рівень експлуатації до того, як людська діяльність створить додаткове навантаження з частинок і мікробів, яке буде перевірятися на етапі PQ. Повний спектр параметрів, що перевіряються на цьому етапі, охоплює діапазон, який відображає як фізичні характеристики, так і контроль навколишнього середовища.

Два параметри в таблиці вище вимагають прийняття рішень щодо планування, а не простого додавання їх до переліку випробувань. Тест на відновлення є чутливим до послідовності: його слід проводити після перевірки потоку повітря і тиску, оскільки ефективність відновлення залежить від того, чи знаходяться ці параметри в межах специфікації. Якщо провести його раніше, то отримані дані не можуть бути надійно інтерпретовані. Оцінка часток для зон класів А і В не є випробуванням з фіксованим положенням - Додаток 1 до GMP ЄС вимагає, щоб критичні місця обробки, такі як точка заповнення, були визначені за допомогою задокументованої оцінки ризиків, і ця оцінка ризиків повинна обґрунтовувати як місця відбору зразків, так і їхній обсяг. Автор протоколу повинен бути в змозі продемонструвати цю аргументацію, а не тільки результат випробування.

Найбільш задокументованою схемою несправностей OQ є тестування систем HEPA лише за номінального значення потоку повітря. Система, яка пройшла випробування на цілісність при швидкості повітряного потоку 0,45 м/с, може продемонструвати обхід фільтра при мінімальному потоці повітря - як правило, нижній межі специфікації - оскільки перепад тиску на фільтрі змінюється таким чином, що випробування в одній точці не може виявити. Критерії прийнятності повинні бути визначені як для номінальних, так і для граничних умов, і ці критерії повинні бути занесені в протокол до початку випробувань. Критерії прийнятності, додані після отримання результатів випробувань, не можуть бути виправдані при перевірці кваліфікаційних записів FDA.

PQ (Performance Qualification): Інтеграція тестування за найгірших умов та поточного моніторингу

PQ відповідає на питання, на яке не може відповісти OQ: чи правильно працює система, коли чиста кімната фактично використовується? Стан зайнятості змінюється на “В роботі”, коли обладнання працює, а персонал присутній. У найгіршому випадку для проектування системи PQ необхідно провести власну оцінку ризиків на об'єкті, щоб визначити максимальне навантаження на персонал для даної технологічної зони - це критерій планування, що випливає з умов об'єкта, а не з кодифікованого нормативного показника чисельності персоналу. Суть полягає в тому, щоб протестувати систему в умовах, які з найбільшою ймовірністю можуть поставити під сумнів її продуктивність, а не в комфортній середній точці.

Для класифікації чистих приміщень “в процесі експлуатації” в Таблиці 1 Додатку 1 до GMP ЄС наведено граничні значення концентрації частинок, за якими необхідно оцінювати результати - частинки ≥0,5 мкм і ≥5 мкм для кожного класу. Ці межі є специфічними для цієї нормативної бази і застосовуються до фармацевтичних чистих приміщень, що працюють відповідно до GMP ЄС. Команди, що працюють в рамках цієї системи, повинні використовувати ці цифри безпосередньо як критерії прийнятності; команди в інших регуляторних контекстах повинні підтвердити відповідний стандарт, перш ніж записувати критерії прийнятності в протокол.

Критерій завершення PQ - це те, де кваліфікаційні пакети найчастіше не витримують перевірки. Стандартом, який можна захистити, є три послідовних успішних тестових запуски в найскладніших умовах експлуатації, визначених під час оцінки ризиків. Один успішний запуск - навіть за правильних найгірших умов - не є повним PQ. Серія запусків за номінальних умов, незалежно від їх кількості, також не задовольняє вимогу. Обидві моделі з'являються в кваліфікаційних записах, які згодом оскаржуються під час регуляторних перевірок. Стандарт трьох випробувань встановлений практиками, а не фіксоване законодавче правило, але він відображає логіку, що одне випробування не може продемонструвати послідовність, і що послідовність за найскладніших умов і є суттю PQ.

Структурною межею, яка повинна бути чітко визначена в документації PQ, є відмінність між вивільненням PQ і постійним моніторингом навколишнього середовища. Після закриття ДК і передачі чистої кімнати у виробниче використання, програма рутинного моніторингу - частинок, життєздатних частинок, температури і відносної вологості - продовжується за визначеним графіком. Цей постійний моніторинг не є перекваліфікацією і не є продовженням PQ. Змішування цих двох понять створює ризики для дотримання вимог: Документи PQ повинні показувати точку випуску, а програма моніторингу повинна регулюватися окремою процедурою зі своїми власними сигналами тривоги і межами дій. Автор протоколу не повинен залишати ці межі неявними.

Кваліфікаційні вимоги для конкретного обладнання: Блоки LAF, FFU, системи BIBO та пропускні бокси

Не кожен шматок обладнання для чистих приміщень має однакову сферу кваліфікації, а класифікація ризиків технологічного процесу, який він обслуговує, є основною змінною, що визначає глибину. A ламінарна вентиляційна установка встановлений в асептичній зоні обробки класу А, повинен відповідати кваліфікаційним вимогам, які є значно вищими, ніж ідентичний блок, встановлений в опорному коридорі класу С, оскільки наслідки порушення працездатності відрізняються на порядки величин.

Для установок LAF і вентиляторних фільтрів у виробничих зонах класу А візуалізація повітряного потоку за допомогою досліджень диму є вимогою до виконання кваліфікації, а не загальною рекомендацією. Додаток 1 до GMP ЄС конкретно вимагає, щоб під час кваліфікації було продемонстровано односпрямований повітряний потік у зонах класу А, а дослідження диму - це метод, який використовується для отримання такого візуального і задокументованого доказу. Дослідження повинно показати, що повітряний потік захищає критичну зону без турбулентності, яка може перенести забруднення до відкритого продукту. Дослідження диму, яке виявляє турбулентну поведінку біля голки наповнення або відкритого контейнера, є невдалим, навіть якщо всі кількісні параметри повітряного потоку знаходяться в межах специфікації - візуальні докази можуть бути інтерпретовані незалежно один від одного.

Вентиляторні фільтрувальні установки (FFU) ввести кваліфікаційні міркування, яких немає у блоках ЛАФ з централізованою обробкою повітря: кожен блок містить власний двигун і вентилятор, і кожен з них вимагає індивідуальної перевірки швидкості повітряного потоку та цілісності фільтрів. У стельовому масиві з декількома FFU це є логістичним рішенням, яке повинно бути відображено в протоколі - тестування репрезентативної вибірки є рішенням, заснованим на оцінці ризиків, яке вимагає документального обґрунтування, а не неформального скорочення шляху.

Для корпусів фільтрів BIBO (мішок вставляється/виймається) IQ повинен підтвердити, що механізм утримання встановлений і функціонує, перш ніж виконувати будь-які маніпуляції з фільтром. Запис IQ для системи BIBO повинен включати перевірку правильності ущільнення корпусу, неушкодженості точок кріплення мішків, а також перевірку процедури безпечної заміни відповідно до встановленої конфігурації. Потім за допомогою приладу для випробувань OQ підтверджується цілісність оболонки і продуктивність повітряного потоку через корпус в умовах робочого тиску. Корпус BIBO, який пройшов випробування повітряним потоком, але має неперевірений механізм утримання в точках кріплення мішків, є задокументованою прогалиною в записі IQ, яка створює ризик під час будь-якої наступної операції заміни фільтра.

Прохідні блоки представляють інший виклик для кваліфікації: їх основна функція полягає в підтримці різниці тиску на межі між двома класами чистоти, дозволяючи при цьому передачу матеріалів. Кваліфікація повинна підтвердити, що механізм блокування запобігає одночасному відкриттю обох дверей, що різниця тиску підтримується під час циклу переміщення, і що будь-який цикл знезараження, інтегрований в установку, виконується відповідно до специфікації. Поширеною помилкою при кваліфікації прохідного шлюзу є розгляд пристрою як суто механічного - перевірка блокування і залишення параметрів навколишнього середовища для моніторингу на рівні приміщення, а не для тестування конкретного пристрою. Якщо прохідний фільтр має вбудований HEPA-фільтр, цей фільтр вимагає окремого випробування на цілісність в рамках кваліфікації пристрою.

Нормативні перехресні посилання: FDA 21 CFR, частина 211, EU GMP Annex 1, та вимоги ICH Q10

FDA 21 CFR, частина 211 та EU GMP Annex 1 встановлюють, що обладнання, яке використовується у фармацевтичному виробництві, повинно бути кваліфікованим, і що кваліфікаційний статус повинен підтримуватися. Встановлені цими нормативними документами рамки - це не просто одноразова подія, це зобов'язання протягом усього життєвого циклу, а механізмом, який регулює постійний кваліфікаційний статус, є контроль змін.

Взаємозв'язок між управлінням змінами та перекваліфікацією є точкою інтеграції GMP, а не процедурною формальністю. Відповідно до FDA 21 CFR, частина 211, та Додатку 1 до GMP ЄС, будь-яка зміна кваліфікованої системи, яка може вплинути на її валідований стан, повинна пройти через формальний процес управління змінами, і цей процес визначає, чи потрібна рекваліфікація і в якому обсязі. Заміна фільтра НЕРА з використанням ідентичного запасного фільтра може вимагати лише перевірки цілісності фільтра. Зміна конфігурації системи обробки повітря може спричинити повну переатестацію. Огляд управління змінами - це місце, де приймається і документується таке рішення, і обсяг переатестації випливає з цього рішення, а не з постійного протоколу, який передбачає, що кожна зміна викликає однакову реакцію.

Періодична перекваліфікація, окремо від перекваліфікації, викликаної змінами, проходить за визначеним графіком, встановленим під час початкової кваліфікаційної програми. Мінімальний обсяг структурований відповідно до регуляторних очікувань.

Взаємодія між двома тригерами - періодичним і керованим змінами - вимагає уваги при розробці протоколу. У чистій кімнаті, де за три місяці до запланованої періодичної рекваліфікації було замінено фільтр, були отримані дані для тестування цілісності фільтра в процесі, викликаному змінами. У протоколі періодичної рекваліфікації має бути зазначено, чи задовольняють ці останні дані вимоги до періодичних випробувань, чи необхідно провести окреме випробування. Це рішення стосується документації, а не тестування, але якщо залишити його невирішеним, це призведе до неоднозначності в кваліфікаційних записах, яку важко пояснити під час інспекції.

ICH Q10 забезпечує більш широкий контекст системи якості, в якому діють кваліфікаційні вимоги FDA та GMP ЄС - її модель фармацевтичної системи якості розглядає переатестацію та контроль змін як елементи безперервного вдосконалення та управління життєвим циклом. Для інженерів з кваліфікації практичне значення полягає в тому, що записи про перекваліфікацію не є ізольованими технічними звітами; вони є частиною документації системи якості, яку інспектори використовують для оцінки того, чи зберігає підприємство контроль над своїми процесами в часі і в умовах змін.

Кваліфікаційні пакети, які витримали регуляторну перевірку, мають одну структурну характеристику: кожен критерій прийнятності був визначений до першого випробувального запуску, для кожної умови експлуатації, яку оцінка ризиків визначила як релевантну. Прогалина в документації, яка призводить до найскладніших висновків інспекцій, - це не відсутність результатів випробувань, а критерії прийнятності, які були додані після того, як результати були відомі, або умови випробувань, які не враховували граничні випадки, оскільки номінальних характеристик вже було достатньо для проходження випробувань. Обидві моделі можна виявити в протоколі, і жодна з них не може бути виправлена шляхом повторного випробування.

Перед тим, як приступити до виконання кваліфікації, необхідно прийняти рішення, які безпосередньо визначають, чи буде програма працювати: які умови експлуатації визначають граничні випадки для OQ, що є найскладнішою умовою для PQ і скільки послідовних успішних запусків потрібно, чи відповідає надана постачальником документація FAT вимогам протоколу IQ, і чи всі встановлені прилади мають актуальні сертифікати калібрування перед початком тестування. З'ясування цих чотирьох питань до початку проведення кваліфікації усуває більшість ризиків невдач, які зазвичай з'являються в невідповідний момент.

Поширені запитання

З: Коли заміна фільтра HEPA спричиняє повну перекваліфікацію, а не лише перевірку цілісності фільтра?
В: Обсяг робіт визначається формальною перевіркою управління змінами, а не постійним протоколом перекваліфікації. Заміна на аналогічний з використанням ідентичної моделі фільтра, як правило, вимагає лише перевірки цілісності фільтра, щоб підтвердити, що встановлений фільтр працює відповідно до специфікації. Зміни в конфігурації системи обробки повітря, сорту фільтра або типу корпусу, швидше за все, вимагатимуть більш широкої переатестації. Запис про управління змінами повинен чітко документувати це рішення - якщо залишити його на неформальне судження, це створить двозначність, яку важко буде захистити під час перевірки.

З: Чи може документація FAT, надана постачальником, замінити IQ на рівні сайту, чи вона лише зменшує обсяг перевірки?
В: Документація FAT доповнює IQ, але не може її замінити. Дані FAT встановлюють корисну базову лінію перед відвантаженням, але протоколи постачальників пишуться відповідно до стандартів постачальника, а не до СОПів майданчика. Місцева служба контролю якості повинна перевіряти створені постачальником протоколи на відповідність вимогам майданчика, перш ніж вони будуть прийняті, і цикли перегляду є загальними. Команди, які розглядають документацію FAT як короткий шлях до завершення IQ, зазвичай виявляють невідповідність на пізньому етапі проектного графіку, коли час перегляду безпосередньо конкурує з графіком кваліфікації.

З: Що станеться, якщо періодична перекваліфікація має відбутися незабаром після того, як вже було завершено перевірку цілісності фільтра, що спрацьовує при зміні?
В: Протокол періодичної перекваліфікації повинен чітко визначати, чи задовольняють дані нещодавніх випробувань, викликаних змінами, вимогам до періодичних випробувань, або ж необхідно провести окреме випробування. Це рішення стосується документації, а не тестування, але якщо залишити його невирішеним, це створить неоднозначність у записі про кваліфікацію. Найчіткіший підхід полягає в тому, щоб посилатися на дані випробувань зі змінами в звіті про періодичну перекваліфікацію і включати задокументоване обґрунтування для їх прийняття, щоб запис був зрозумілим для інспектора без додаткового контексту.

З: Чи є стандарт завершення трьох послідовних циклів PQ регуляторною вимогою або домовленістю практиків, і чи застосовується він за межами фармацевтичних чистих приміщень?
В: Це стандарт, встановлений практиками, а не фіксоване законодавче правило, але він відображає регуляторну логіку, яка полягає в тому, що один цикл не може продемонструвати стабільність і що стабільність у найскладніших умовах є метою PQ. У фармацевтичному контексті, згідно з FDA 21 CFR, частина 211 і EU GMP Annex 1, це загальноприйнятий стандарт, який можна виправдати. Для чистих приміщень у напівпровідниковій або іншій нефармацевтичній промисловості перед прийняттям цього критерію слід підтвердити відповідний кваліфікаційний стандарт і критерії його прийнятності - логіка, що лежить в основі, є обґрунтованою, але конкретні вимоги можуть відрізнятися в залежності від регуляторної бази.

З: Якщо дослідження диму виявляє турбулентний потік повітря поблизу критичної зони, але всі кількісні параметри повітряного потоку відповідають нормі, чи є кваліфікація установки LAF недійсною?
В: Так - результат дослідження диму є незалежним кваліфікаційним висновком, а не вторинною перевіркою. Візуальні докази турбулентності біля відкритого контейнера з продуктом або точки розливу означають, що дослідження не було проведено згідно з вимогами Додатку 1 до GMP ЄС для зон класу А, навіть якщо вимірювання швидкості, об'єму і цілісності фільтрів відповідають критеріям прийнятності. Ці два типи доказів стосуються різних аспектів продуктивності: кількісні параметри підтверджують, що система переміщує правильний об'єм повітря, тоді як дослідження диму підтверджує, що повітря рухається за схемою, яка дійсно захищає критичну зону. Для того, щоб кваліфікація була завершеною, необхідно пройти обидва тести.