Eșecurile de calificare în proiectele de camere curate își au rareori originea în laboratorul de testare. Ele își au originea în deciziile de proiectare a protocoalelor luate cu câteva săptămâni înainte ca echipamentul să ajungă la fața locului - și ies la iveală în timpul inspecțiilor FDA ale înregistrărilor de calificare, moment în care remedierea este mult mai perturbatoare decât ar fi fost orice întârziere a testării. Un exemplu comun: un protocol OQ redactat pentru a testa un sistem HEPA numai la punctul său nominal de reglare a debitului de aer trece testarea fără probleme, apoi atrage o observație în timpul auditului deoarece nu a demonstrat niciodată performanța la debitul minim de aer, unde este cel mai probabil să apară ocolirea filtrului. Diferența dintre un pachet de calificare justificabil și unul care necesită remediere se reduce la un număr mic de decizii de protocol - criterii de acceptare definite înainte de începerea testelor, stări de ocupare potrivite pentru fiecare fază de calificare și starea de calibrare a instrumentelor confirmată înainte de începerea unui singur test. Ceea ce urmează oferă inginerilor de calificare și responsabililor cu asigurarea calității cadrul de planificare pentru a lua aceste decizii corect în toate cele trei faze și pentru toate tipurile de echipamente care fac cel mai frecvent obiectul domeniului de aplicare al calificării.

IQ (calificarea instalației): Documentație, verificarea utilităților și calibrarea liniei de bază

IQ nu se referă atât la verificarea a ceea ce face echipamentul, cât mai degrabă la confirmarea faptului că toate elementele necesare pentru ca acesta să funcționeze corect au fost instalate - și că există documente care să dovedească acest lucru. Protocolul trebuie să confirme că echipamentele instalate corespund specificațiilor de proiectare aprobate: numere de model, numere de serie, materialul de construcție, în cazul în care este important pentru riscul de contaminare, și configurația fizică. Orice abatere de la proiectul aprobat este o excepție documentată, nu o ajustare informală pe teren.

Condiția de bază pentru IQ este starea “așa cum a fost construită” - camera curată funcțională, echipamentul instalat, dar fără personal sau materiale de producție prezente. Acest lucru este important deoarece situația de referință IQ trebuie să fie lipsită de variabilele pe care OQ și PQ le vor introduce ulterior. Stabilirea corectă a acesteia previne problema comună de a trebui să reexecutați documentația IQ după ce testarea OQ a început deja, deoarece înregistrarea instalării nu reflectă ceea ce a fost de fapt instalat.

Două riscuri de eșec specifice IQ merită o atenție deosebită. În primul rând, verificarea curățării conductelor: conductele curățate necorespunzător introduc resturi de particule care pot compromite integritatea filtrului HEPA chiar înainte ca sistemul să fi fost testat. Aceasta este o consecință în aval care nu va apărea neapărat în timpul IQ în sine - apare în timpul testării integrității filtrului în OQ, moment în care cauza principală poate necesita o investigație invazivă. Documentarea curățeniei conductelor în timpul IQ, în loc să se presupună că aceasta a fost rezolvată în timpul construcției, elimină această ambiguitate. În al doilea rând, certificatele de calibrare pentru instrumentele instalate - manometre, debitmetre și contoare de particule instalate de furnizorul de echipamente - trebuie să fie actualizate și să poată fi urmărite la standarde naționale înainte de închiderea IQ. În practică, instrumentele instalate de furnizor sosesc adesea fără certificate actualizate, iar această singură lacună a oprit complet programele de calificare în timp ce certificatele erau obținute, revizuite și acceptate de QA.

Compromisul în materie de achiziții este real. Protocoalele IQ generate de furnizori includ de obicei date privind testele de acceptare în fabrică (FAT), ceea ce pare să reducă sarcina de verificare la locul de instalare. Datele FAT sunt cu adevărat utile - stabilesc o bază de referință înainte de expediere - dar nu înlocuiesc IQ la nivel local. Protocoalele furnizorilor sunt redactate în conformitate cu standardele furnizorului, nu cu PSO ale amplasamentului, și necesită frecvent o revizuire substanțială înainte ca QA local să le accepte. Echipele care tratează documentația FAT ca pe o scurtătură către finalizarea IQ descoperă adesea neconcordanța târziu, când ciclul de revizuire intră în concurență cu programul proiectului.

OQ (Calificare operațională): Parametrii de testare a performanței și criteriile de acceptare în funcție de tipul de echipament

OQ confirmă faptul că echipamentele instalate funcționează așa cum au fost proiectate în întreaga lor gamă de funcționare - nu doar la un singur punct de referință pe care îl va utiliza funcționarea zilnică. Această distincție determină modul în care ar trebui redactat un protocol OQ și este locul în care se produc cele mai importante erori de protocol.

Starea de ocupare pentru OQ este “în repaus” - toate echipamentele instalate și funcționale, fără personal prezent. Această stare controlată stabilește linia de bază operațională înainte ca activitatea umană să introducă încărcătura suplimentară de particule și microbiene pe care PQ o va testa. Gama completă de parametri care urmează să fie testați în această etapă acoperă un interval care reflectă atât performanța fizică, cât și controlul mediului.

Doi parametri din tabelul de mai sus necesită decizii de planificare, dincolo de simpla lor adăugare la lista de teste. Încercarea de recuperare este sensibilă la secvență: ar trebui să urmeze verificarea debitului de aer și a presiunii, deoarece performanța de recuperare depinde de faptul că acești parametri se încadrează în specificații. Efectuarea acestuia mai devreme produce un punct de date care nu poate fi interpretat în mod fiabil. Evaluarea particulelor pentru zonele de grad A și B nu este un test pozițional fix - Anexa 1 la BPF UE prevede ca locurile critice de prelucrare, cum ar fi punctul de umplere, să fie identificate printr-o evaluare documentată a riscurilor, iar evaluarea riscurilor trebuie să justifice atât locurile de prelevare a probelor, cât și volumul de prelevare. Elaboratorul protocolului trebuie să poată demonstra acest raționament, nu doar rezultatul testului.

Cel mai documentat model de eșec OQ este testarea sistemelor HEPA numai la punctul de referință al debitului de aer nominal. Un sistem care trece testele de integritate la o viteză frontală de 0,45 m/s poate prezenta un by-pass al filtrului în condiții de debit de aer minim - de obicei limita inferioară a specificațiilor - deoarece căderea de presiune în filtru se modifică în moduri pe care un test punctual unic nu le detectează. Criteriile de acceptare trebuie definite atât pentru condițiile nominale, cât și pentru condițiile limită, iar aceste criterii trebuie să fie înscrise în protocol înainte de începerea testării. Criteriile de acceptare adăugate după ce rezultatele testelor sunt disponibile nu pot fi susținute în cadrul inspecției FDA a înregistrărilor de calificare.

PQ (calificarea performanței): Testarea în cele mai pesimiste condiții și integrarea monitorizării continue

PQ răspunde la o întrebare la care OQ nu poate răspunde: acest sistem funcționează corect atunci când camera curată este utilizată efectiv? Starea de ocupare trece la “în funcțiune”, cu echipamente în funcțiune și personal prezent. Pentru proiectarea PQ în cel mai nefavorabil caz, propria evaluare a riscurilor de pe amplasament ar trebui să stabilească care este încărcătura maximă de personal pentru o anumită zonă de proces - acesta este un criteriu de planificare derivat din condițiile de pe amplasament, nu o cifră codificată a numărului de angajați. Ideea este de a testa sistemul în condițiile cele mai susceptibile de a pune la încercare performanța acestuia, nu la un punct mediu confortabil.

Pentru clasificarea camerelor curate “În funcțiune”, tabelul 1 din anexa 1 la EU GMP prevede limitele concentrației de particule în raport cu care trebuie evaluate rezultatele - particule ≥0,5 μm și ≥5 μm pentru fiecare grad. Aceste limite sunt specifice cadrului de reglementare respectiv și se aplică camerelor curate farmaceutice care funcționează în conformitate cu EU GMP. Echipele care lucrează în acest cadru trebuie să utilizeze aceste cifre direct ca criterii de acceptare; echipele din alte contexte de reglementare trebuie să confirme standardul aplicabil înainte de a înscrie criteriile de acceptare în protocol.

Criteriul de finalizare a PQ este cel în care pachetele de calificare eșuează cel mai adesea în fața examinării. Standardul acceptabil este de trei încercări consecutive reușite la cea mai dificilă condiție de funcționare identificată în timpul evaluării riscurilor. O singură încercare reușită - chiar și în cea mai gravă condiție corectă - nu reprezintă o PQ completă. O serie de încercări în condiții nominale, oricât de multe ar fi, nu îndeplinește nici cerința. Ambele modele apar în înregistrările de calificare care sunt ulterior contestate în timpul revizuirii de reglementare. Standardul de trei încercări este stabilit de practicieni mai degrabă decât o normă legală fixă, dar reflectă logica conform căreia o singură încercare nu poate demonstra consecvența și că consecvența la cea mai dificilă condiție este punctul de PQ.

O delimitare structurală care trebuie să fie explicită în documentația PQ este distincția dintre eliberarea PQ și monitorizarea continuă a mediului. După închiderea PQ și eliberarea camerei curate pentru utilizare în producție, programul de monitorizare de rutină - particule, particule viabile, temperatură și umiditate relativă - continuă după un program definit. Această monitorizare continuă nu este o recalificare și nu este o prelungire a PQ. Confundarea celor două creează un risc de conformitate: Documentele PQ trebuie să indice punctul de eliberare, iar programul de monitorizare trebuie să fie guvernat de o procedură separată, cu propriile limite de alertă și de acțiune. Redactorul protocolului nu trebuie să lase această limită implicită.

Domeniul de aplicare al calificării specifice echipamentelor: Unități LAF, FFU, sisteme BIBO și cutii de trecere

Nu fiecare bucată de echipamente pentru camere curate are același domeniu de calificare, iar clasificarea riscurilor din zona de proces pe care o deservește este principala variabilă care determină profunzimea. A unitate de flux laminar de aer instalată într-o zonă de procesare aseptică de grad A se confruntă cu cerințe de calificare mult mai stricte decât o unitate identică instalată într-un coridor de suport de grad C, deoarece consecințele unui eșec de performanță diferă cu ordinul de mărime.

Pentru unitățile LAF și unitățile cu ventilator-filtru din zonele de prelucrare de grad A, vizualizarea fluxului de aer cu ajutorul studiilor de fum este o cerință de execuție a calificării, nu o recomandare generală. Anexa 1 la EU GMP impune în mod specific ca fluxul de aer unidirecțional să fie demonstrat în zonele de grad A în timpul calificării, iar studiile de fum sunt metoda utilizată pentru a produce această dovadă vizuală și documentată. Studiul trebuie să demonstreze că fluxul de aer protejează zona critică fără modele de turbulență care ar putea transporta contaminarea către produsul deschis. Un studiu al fumului care relevă un comportament turbulent în apropierea unui ac de umplere sau a unui recipient deschis este un studiu eșuat, chiar dacă toți parametrii cantitativi ai fluxului de aer se încadrează în specificații - dovezile vizuale sunt interpretabile independent.

Unități de filtrare cu ventilator (FFU) introduc un considerent de calificare pe care unitățile LAF cu tratare centralizată a aerului nu îl au: fiecare FFU conține propriul motor și ventilator, iar fiecare necesită verificarea individuală a vitezei fluxului de aer și a integrității filtrului. Într-o matrice de tavan cu mai multe FFU, aceasta este o decizie logistică care trebuie abordată în protocol - testarea unui eșantion reprezentativ este o decizie bazată pe riscuri care necesită documente justificative, nu o scurtătură informală.

Pentru carcasele filtrelor BIBO (bag-in/bag-out), IQ trebuie să confirme că mecanismul de reținere este instalat și funcțional înainte de orice manipulare a filtrului. Înregistrarea IQ pentru un sistem BIBO trebuie să includă verificarea etanșării corecte a carcasei, a faptului că punctele de fixare a sacului nu sunt deteriorate și că procedura de înlocuire sigură a fost revizuită în raport cu configurația instalată. Domeniul de aplicare al testului OQ confirmă apoi integritatea izolării și performanța fluxului de aer prin carcasă în condiții de presiune de funcționare. O carcasă BIBO care trece testele privind fluxul de aer, dar care are un mecanism de izolare neverificat la punctele de fixare a sacului, reprezintă o lacună documentată în dosarul IQ care creează expunere în timpul oricărei operațiuni ulterioare de schimbare a filtrului.

Unitățile de trecere prezintă o provocare diferită în ceea ce privește calificarea: funcția lor principală este de a menține o diferență de presiune între două clase de camere curate, permițând în același timp transferul de materiale. Calificarea trebuie să confirme că mecanismul de interblocare împiedică deschiderea simultană a ambelor uși, că diferența de presiune este menținută în timpul ciclului de transfer și că orice ciclu de decontaminare integrat în unitate funcționează conform specificațiilor. Eroarea frecventă în calificarea trecerii este tratarea unității ca fiind pur mecanică - verificarea sistemului de blocare și lăsarea parametrilor de mediu la monitorizarea la nivel de cameră, mai degrabă decât testarea specifică a unității. În cazul în care filtrul intermediar are o sursă HEPA integrată, filtrul respectiv necesită propriul test de integritate în cadrul domeniului de calificare al unității.

Referințe încrucișate de reglementare: FDA 21 CFR Partea 211, EU GMP Anexa 1 și cerințele ICH Q10

FDA 21 CFR Part 211 și EU GMP Annex 1 stabilesc că echipamentele utilizate în producția farmaceutică trebuie să fie calificate și că statutul de calificare trebuie menținut. Cadrul stabilit de aceste reglementări nu este doar un eveniment punctual - este o obligație a ciclului de viață, iar mecanismul care guvernează statutul de calificare continuă este controlul modificărilor.

Relația dintre controlul modificărilor și recalificare este un punct de integrare GMP, nu o formalitate procedurală. Atât în conformitate cu FDA 21 CFR partea 211, cât și cu EU GMP anexa 1, orice modificare a unui sistem calificat care ar putea afecta starea sa validată trebuie să treacă prin procesul formal de gestionare a modificărilor, iar acest proces determină dacă este necesară recalificarea și în ce domeniu. O înlocuire a filtrului HEPA care utilizează un filtru de înlocuire identic poate necesita doar un test de integritate a filtrului. O modificare a configurației de tratare a aerului poate declanșa o recalificare completă. Revizuirea gestionării modificărilor este locul în care se face și se documentează această determinare, iar domeniul de aplicare al recalificării rezultă din această decizie, nu dintr-un protocol permanent care presupune că fiecare modificare declanșează același răspuns.

Recalificarea periodică, separată de recalificarea declanșată de schimbări, se desfășoară conform unui calendar definit în timpul programului inițial de calificare. Domeniul minim de aplicare este structurat în funcție de cerințele de reglementare.

Interacțiunea dintre cele două declanșări - periodică și determinată de schimbare - necesită o atenție deosebită la proiectarea protocolului. O cameră curată care este supusă unei schimbări a filtrului cu trei luni înainte de recalificarea periodică programată a generat date de testare a integrității filtrului prin procesul declanșat de schimbare. Protocolul de recalificare periodică trebuie să stabilească dacă aceste date recente îndeplinesc cerința de testare periodică sau dacă este necesară o testare separată. Aceasta este o decizie de documentare, nu de testare, dar nerezolvarea problemei creează o ambiguitate în dosarul de calificare care este dificil de explicat în timpul unei inspecții.

ICH Q10 oferă contextul mai larg al sistemului de calitate în care funcționează cerințele de calificare GMP ale FDA și UE - modelul său de sistem de calitate farmaceutică încadrează recalificarea și controlul modificărilor ca elemente ale îmbunătățirii continue și ale gestionării ciclului de viață. Pentru inginerii responsabili cu calificarea, implicația practică este că înregistrările de recalificare nu sunt rapoarte tehnice izolate; acestea fac parte din documentația sistemului de calitate pe care inspectorii o utilizează pentru a evalua dacă o instalație menține controlul asupra proceselor sale de-a lungul timpului și al modificărilor.

Pachetele de calificare care supraviețuiesc examinării de către autoritățile de reglementare au în comun o caracteristică structurală: fiecare criteriu de acceptare a fost definit înainte de primul test, în fiecare condiție de funcționare pe care evaluarea riscurilor a identificat-o ca fiind relevantă. Lacuna în documentație care generează cele mai dificile constatări în urma inspecției nu este lipsa rezultatelor testelor - ci criteriile de acceptare care au fost adăugate după ce rezultatele au fost cunoscute sau condițiile de testare care au neglijat cazurile limită deoarece performanța nominală era deja suficientă pentru a trece testul. Ambele tipare sunt detectabile în înregistrare și niciuna nu poate fi remediată prin repetarea testului.

Înainte de a se angaja în domeniul de aplicare al calificării, deciziile care determină cel mai direct dacă programul va rezista sunt: condițiile de funcționare care definesc cazurile limită pentru OQ, care constituie cea mai dificilă condiție pentru PQ și câte încercări consecutive reușite sunt necesare, dacă documentația FAT furnizată de furnizor îndeplinește de fapt cerințele protocolului IQ al amplasamentului și dacă toate instrumentele instalate au certificate de calibrare actuale înainte de începerea testării. Clarificarea acestor patru puncte înainte de începerea execuției calificării elimină majoritatea riscurilor de eșec care apar de obicei la momentul nepotrivit.

Întrebări frecvente

Î: Când o înlocuire a filtrului HEPA declanșează recalificarea completă față de un singur test de integritate a filtrului?
R: Domeniul de aplicare este determinat de revizuirea oficială a gestionării modificărilor, nu de un protocol permanent de recalificare. O înlocuire similară folosind un model de filtru identic necesită de obicei doar un test de integritate a filtrului pentru a confirma că filtrul reinstalat funcționează conform specificațiilor. Modificările aduse configurației de tratare a aerului, calității filtrului sau tipului de carcasă vor necesita probabil o recalificare mai amplă. Registrul de gestionare a modificărilor trebuie să documenteze în mod explicit această determinare - lăsând acest lucru la latitudinea unui judecător informal, se creează o ambiguitate care este dificil de apărat în timpul inspecției.

Î: Poate documentația FAT furnizată de furnizor să înlocuiască IQ la nivel de amplasament sau doar reduce domeniul de aplicare al verificării?
R: Documentația FAT completează IQ, dar nu îl poate înlocui. Datele FAT stabilesc o bază de referință utilă înainte de expediere, dar protocoalele furnizorului sunt redactate în conformitate cu standardele furnizorului, nu cu PSO ale amplasamentului. QA local trebuie să revizuiască protocoalele generate de furnizori în raport cu cerințele site-ului înainte ca acestea să poată fi acceptate, iar ciclurile de revizuire sunt frecvente. Echipele care tratează documentația FAT ca pe o scurtătură către finalizarea IQ descoperă de obicei neconcordanța târziu în programul proiectului, când timpul de revizuire intră în concurență directă cu calendarul de calificare.

Î: Ce se întâmplă dacă recalificarea periodică este necesară la scurt timp după ce a fost deja finalizat un test de integritate a filtrului declanșat de o modificare?
R: Protocolul de recalificare periodică trebuie să precizeze în mod explicit dacă datele de testare declanșate de schimbările recente îndeplinesc cerința de testare periodică sau dacă este necesară o testare separată. Aceasta este o decizie de documentare, nu o decizie de testare - dar lăsarea acesteia nerezolvată creează o ambiguitate în dosarul de calificare. Cea mai clară abordare este de a face trimitere la datele de încercare declanșate de modificare în cadrul raportului de recalificare periodică și de a include o justificare documentată pentru acceptarea acestora, astfel încât înregistrarea să fie autoexplicativă pentru un inspector fără context suplimentar.

Î: Standardul de finalizare a PQ cu trei execuții consecutive este o cerință de reglementare sau o convenție a practicienilor și se aplică în afara camerelor curate farmaceutice?
R: Este un standard stabilit de practicieni mai degrabă decât o normă legală fixă, dar reflectă logica de reglementare conform căreia o singură încercare nu poate demonstra consecvența și că consecvența în cele mai dificile condiții este scopul PQ. În domeniul farmaceutic, în conformitate cu FDA 21 CFR partea 211 și cu UE GMP anexa 1, acesta este standardul general acceptat. Pentru camerele curate din industria semiconductorilor sau din alte industrii nefarmaceutice, standardul de calificare aplicabil și criteriile sale de acceptare trebuie confirmate înainte de adoptarea acestui criteriu - logica de bază este solidă, dar cerința specifică poate diferi în funcție de cadrul de reglementare.

Î: Dacă un studiu al fumului relevă un flux de aer turbulent în apropierea unei zone critice, dar toți parametrii cantitativi ai fluxului de aer trec, calificarea unității LAF eșuează?
R: Da - rezultatul studiului privind fumul este o constatare de calificare independentă, nu o verificare secundară. Dovezile vizuale de turbulență în apropierea unui recipient de produs deschis sau a unui punct de umplere constituie un studiu eșuat în conformitate cu cerințele UE GMP Anexa 1 pentru zonele de grad A, chiar și atunci când măsurătorile de viteză, volum și integritate a filtrului se încadrează în criteriile de acceptare. Cele două tipuri de dovezi abordează aspecte diferite ale performanței: parametrii cantitativi confirmă faptul că sistemul mișcă volumul corect de aer, în timp ce studiul privind fumul confirmă faptul că aerul se mișcă într-un model care protejează efectiv zona critică. Ambele trebuie să treacă pentru ca calificarea să fie completă.