Bir ilaç tozu işleme projesi ekipman seçim aşamasına gelmeden önce, birisinin o odanın veya kabinin aslında neyi koruduğuna karar vermesi gerekir: ürünü mü, operatörü mü, yoksa bu partiden en ufak bir iz bile kalmaması gereken bir sonraki partiyi mi? Bu karar genel bir karar değildir. Tozun kendisine ve alım, numune alma, tartma, dağıtma, doldurma, temizlik ve atık işlemlerinden oluşan süreçte maruziyetin gerçekte nerede meydana geldiğine bağlıdır.

Tasarım Sorununu Belirleyen Toz Özellikleri ve İşleme Aşamaları

Toz ve buna ilişkin süreç karakterize edilmeden önce bir temiz oda veya kabin konsepti seçilemez. Etkinlik, tasarımın geri kalanının uyması gereken muhafaza temelini belirler; belirli bir etkinlik seviyesinde işlenen bir malzeme, genel bir temizlik sınıflandırmasının kapsayamadığı şekillerde hava akışı, erişim ve temizlik açısından “kabul edilebilir” olanın neye benzediğini değiştirir. Tozluluk, etki gücünden ayrı bir değişkendir. Aynı zamanda kohezif ve ufalanmayan yüksek etki gücüne sahip bir toz, açık transfer sırasında kolayca aerosol haline gelen daha düşük etki gücüne sahip bir tozdan farklı davranır; bu nedenle, diğer proje parametreleri benzer görünse bile bu iki malzeme farklı hava akışı ve muhafaza çözümleri gerektirebilir.

Toplu üretim ölçeği, fiziksel kapladığı alanı ve maruz kalma süresini değiştirir. Küçük miktarları açık bir aşamadan kısa süreliğine geçiren bir işlem, daha büyük bir miktarı uzun süreli bir işlem için açık bir konfigürasyonda tutan bir işlemden farklı bir muhafaza sorunu ortaya çıkarır; çünkü süre ve miktar, sınır tekrar kapatılmadan önce havaya ne kadar toz karışabileceğini etkiler. Kapalı veya muhafaza edilmiş bir aktarımın aksine, bir işlemin açık elleçleme gerektirdiği durumlarda, ekipman seçimi, kapalı bir sistemin aynı şekilde yaratmayacağı bir maruz kalma süresini dikkate almalıdır.

Operatörün yakınlığı, öncelikli hedefin operatörü tozdan korumak mı, ürüne kirlenmenin girmesini önlemek mi, yoksa her ikisini birden sağlamak mı olduğunu belirler. Operatörün açık bir toz yatağının hemen yanında ayakta durarak gerçekleştirdiği bir adım, operatörün kapalı bir arayüz aracılığıyla etkileşimde bulunduğu bir adımdan farklı bir tasarım sorunu ortaya çıkarır. Temizleme zorluğu son etken olup, genellikle tasarım amacının sınandığı noktadır: topaklanan, yüzeylere yapışan veya muhafazadan tamamen geri kazanılması zor olan bir malzeme, ekipmanın desteklemesi gereken temizlik arayüzünü değiştirir ve kalıntı çapraz kontaminasyon riski olmaksızın bir sonraki ürün üretimine ne kadar güvenle başlanabileceğini etkiler. Oda veya kabin düzeyinde bir konsept önerilmeden önce bu özelliklerin her biri belgelenmelidir; çünkü aynı nominal süreç, bu faktörlerin bir araya gelme şekline bağlı olarak farklı ekipmanlar gerektirebilir.

Ürün Koruması ile Operatör ve Çapraz Kontaminasyon Kontrolü Arasındaki Dengeyi Sağlamak

Toz ve süreç özellikleri belirlendikten sonra, daha zorlu karar verme süreci başlar: Ürün koruması ile operatörün korunması, tasarımı her zaman aynı yönde yönlendirmez. Ürünü odadan korumak, genellikle çalışma bölgesinde çevreye göre pozitif basıncı tercih eder; böylece ortamdaki kirleticiler açık ürün akışına karışamaz. Operatörü tozdan korumak ise genellikle aynı çalışma alanında negatif basınç veya içe doğru hava akışını gerektirir; böylece kaynağında oluşan toz, dışarıya itilmek yerine solunum bölgesinden uzaklaştırılır. Tek bir kabin veya oda, aynı çalışma adımı için her iki basınç rejimini birden aynı anda sağlayamaz; bu nedenle, bu iki hedef birbiriyle çeliştiğinde hangi hedefin öncelikli olacağına karar vermesi gereken kişi, ekipmanın kendisi değil, risk sahibi kişidir.

Bu, bir proje genelinde sabit bir cevap değildir. Aynı tesis, operatörün maruz kalmasının başlıca endişe kaynağı olduğu bir ürünü ve ürünün sterilitesi veya saflığının ön planda olduğu başka bir ürünü üretebilir; birine uygun olan hava akışı konfigürasyonu, ayar yapılmadan uygulandığında diğerini olumsuz etkileyebilir. Aynı kapalı alanın birden fazla ürüne veya proses aşamasına hizmet etmesi beklendiğinde, tasarım görüşmelerinde, tek bir basınç ilişkisinin o oda için “izolasyon ayarı” olduğu varsayılmak yerine, her bir aşamada hangi önceliğin geçerli olduğu belirlenmelidir.

Çapraz kontaminasyon kontrolü, ürün koruması veya operatör korumasından farklı olan üçüncü bir hususu gündeme getirir: Bu husus, salınan bir partikülün sadece hemen yanındaki çalışma alanından çıkıp çıkmadığını değil, farklı bir ürüne ulaşmak için nereye yayılabileceğini ele alır. Operatör güvenliği için yeterince izole edilmiş bir adım, özellikle temizlik veya aktarım sınırları tozun gerçekte biriktiği yerlerle uyumlu değilse, sonraki bir parti veya bitişik bir işlem için çapraz kontaminasyon riski yaratacak kadar kalıntı yayılımına yine de izin verebilir. “İzolasyon”u tek bir ayırt edilemeyen gereklilik olarak ele almak yerine bu üç hedefi ayrı ayrı ele almak, risk sahibinin hava akışı ve basınç kararlarını ekipman seçimine bırakmak yerine her bir işletme adımı için net bir öncelik belirlemesine olanak tanır.

Kayıt, Numune Alma, Tartma, Dağıtma, Dolum, Temizleme ve Atık İşlemlerinin Haritalandırılması

Aynı “kaçış ve çapraz bulaşma” mantığı, sürecin her aşamasında geçerlidir; ancak bu mantığın geçerli olduğu nokta, operatörün fiziksel olarak yaptığı işe göre değişir. Teslim alma, bir kabın kontrollü ortama ilk kez girdiği noktadır ve burada önemli olan soru, herhangi bir işleme başlamadan önce kabın dış yüzeyinin mi yoksa ağzının mı bulaşmaya yol açabileceğidir. Örnekleme ve tartma Her iki durumda da bir kabın açılması ve tozun kısa süreliğine çevreye maruz kalması söz konusudur; bu da, daha önce değinilen tozlanma ve açık ortamda elleçlemeyle ilgili hususların burada da doğrudan geçerli olduğu anlamına gelir: Havada asılı parçacıklar üreten bir malzeme, bu aşamalarda, böyle bir durum yaratmayan bir malzemeye kıyasla farklı bir maruz kalma riski oluşturur.

Dağıtım ve doldurma işlemleri, tozun kısa süreli maruz kalma yerine bir kaptan veya hazneden diğerine taşındığı daha uzun veya daha aktif bir aktarım süreci boyunca açık elleçleme endişesini genişletir. Toplu üretim ölçeğinin sızdırmazlık ile en doğrudan etkileşime girdiği nokta genellikle budur; zira daha uzun veya daha büyük bir aktarım, sızdırmazlık sınırının kesintisiz olarak işlev görmesi gereken süreyi uzatır. Temizlik, kendine özgü bir risk profiline sahip ayrı bir adımdır: Bu aşamada, ekipman veya odanın farklı bir ürün için hazır sayılabilmesi için önceki işlemden kalan toz kalıntılarının giderilmesi gerekir ve daha önce tanımlanan temizlik zorluğu, bu hazırlığın ne kadar güvenilir bir şekilde sağlanabileceğini belirler. Atık bertarafı, bu süreci sonlandırır ve başlangıçta mal kabul aşamasında olduğu gibi aynı kaçış sorusunu gündeme getirir: Kontrollü alandan çıkan malzeme, beraberinde kontaminasyon taşıyabilir mi?.

“Toz işleme”yi tek ve ayrıştırılmamış bir faaliyet olarak ele almak yerine, bu adımları sırayla haritalandırmak, proje ekibinin bir sınırın tam olarak nerede gerekli olduğunu ve her adımın ne tür bir sınır gerektirdiğini belirlemesini sağlar. Adım adım haritalandırma ayrıca, tek bir ekipmanın birden fazla adımda kullanılabileceği durumları ve bir adımdan diğerine geçerken muhafaza veya basınç gereksinimlerinin değişmesi nedeniyle ayrı ekipman veya ayrı bir oda bölgesinin gerekli olduğu durumları netleştirir.

Kullanım Amacına Göre Oda, Kabin, Filtreleme ve Aktarım Sınırlarının Seçilmesi

İşlem haritası ve koruma öncelikleri belirlendikten sonra, proje hangi sınırın hangi noktaya ait olduğunu belirleyebilir. Oda düzeyinde veya modüler temiz oda sınırı, kontrol hedefinin tek bir işlemden ziyade bir faaliyet veya alan genelinde geniş bir şekilde geçerli olduğu durumlarda uygun kapsamdır; örneğin, genel oda temizliğinin, her birinin bağımsız bir muhafaza gerektirmeyen birden fazla adımı desteklediği durumlar. Buna karşılık, kabin düzeyinde sınır, muhafaza veya ürün korumasının yerel olarak uygulanması gereken, ancak çevredeki odanın tamamının aynı koşulu karşılamasını gerektirmeyen belirli bir işlem adımı için uygundur.

A dağıtım, numune alma veya tartım kabini konsepti, daha önce geliştirilen ve sürecin tamamı yerine söz konusu belirli aşamaya uygulanan aynı toz ve süreç karakterizasyonu temelinde değerlendirilir. Aynı toz, tartım aşaması çevredeki oda daha geniş kapsamlı ve daha esnek bir temizlik kontrolü altında işletilir; tabii ki işlem akış şeması, sıradaki diğer adımların aynı yerel yalıtım gerektirmediğini teyit ettiği sürece.

Filtreleme ve BIBO sınırları farklı bir soruyu ele alır: Kontrollü bir bölgeden çıkan havanın, dışarı salınmadan veya yeniden dolaşıma sokulmadan önce hangi noktalarda bir filtreleme aşamasından geçmesi gerekir ve projenin hangi noktalarda bir torba-içinde-torba-dışı konfigürasyonu personeli birikmiş kirletici maddelere maruz bırakmadan filtre değişiminin yapılabilmesini sağlamak. Bu sınır, tek bir çalışma adımından ziyade genel işleme şeması ve projenin muhafaza gereklilikleri tarafından belirlenir; zira bu sınır, çalışma alanının kendisinden ziyade, havanın ve filtrelenmiş malzemenin çalışma alanını terk ettikten sonraki akıbetiyle ilgilidir.

Aktarım sınırları, haritalandırılan adımların fiziksel olarak kesiştiği noktalardır; yani malzeme, ekipman veya atığın bir kontrollü bölgeden diğerine geçtiği noktalardır. Bu geçiş noktaları, mal kabulü, numune alma, tartma, dağıtım, yükleme, temizlik ve atık bertarafı sıralamasının ya tutarlı bir muhafaza stratejisi olarak işlev görmesi ya da bozulması gereken yerlerdir; zira her iki tarafındaki sınırla uyumlu olmayan bir aktarım, oda ve kabin seçimlerinin önlemeye çalıştığı maruziyeti yeniden ortaya çıkarabilir. Bir Farmasötik Modüler Temiz Oda bir ...’ye karşı kavram Dağıtım Kabini, Numune Alma Kabini, Tartım Kabini Bu kavram, aslında haritadaki her adım için oda düzeyindeki sınırın nerede bittiğini ve kabin düzeyindeki sınırın nerede başladığını belirlemektedir.

Tedarikçiler için Basınç, Egzoz, Erişim ve Temizlik Arayüzlerinin Tanımlanması

Sınırlar belirlendikten sonra, projenin her bir sınırın tesisle ve tedarikçinin ekipmanıyla nasıl bir arayüze sahip olacağını da belirtmesi gerekir. Basınç arayüzü ilk ve en önemli olanıdır; çünkü daha önce belirlenen ürün koruması ile operatörün korunması arasındaki çelişkinin somut bir tesis gereksinimi haline geldiği nokta burasıdır: tedarikçinin sadece “koruma” hedefini bilmesi yetmez; her bir belirlenen adımda hangi basınç ilişkisinin (çevreye göre pozitif mi yoksa negatif mi) geçerli olduğunu ve aynı ekipmanın hizmet verdiği proses adımları arasında bu ilişkinin değişmesi gerekip gerekmediğini de bilmesi gerekir.

Egzoz arayüzü, basınç kararından doğrudan kaynaklanır: Bir çalışma alanında negatif basınç veya içe doğru hava akışı gerektiğinde, içeri çekilen havanın bir yere gitmesi gerekir ve projede bu egzoz havasının dışarı salınmadan önce filtrelenip filtrelenmeyeceği, yeniden sirküle edilip edilmeyeceği veya mevcut bir tesis sistemine kanal yoluyla yönlendirilip yönlendirilmeyeceği belirlenmelidir. Ayrıca, projede sistemin o noktasında filtre değişiminin, personeli filtrenin yakaladığı maddelere maruz bırakmadan gerçekleştirilmesi gerektiği belirlenmişse, BIBO konfigürasyonu da bu noktada önem kazanır.

Erişim arayüzü, operatörlerin, malzemelerin ve ekipmanların sınırı tehlikeye atmadan bu sınırdan nasıl geçtikleri ile ilgilidir — örneğin, bir konteynerin, erişim noktasının açılması veya kapanmasının az önce kurulan basınç dengesini bozmadan bir kabine veya odaya nasıl girdiği. Temizlik arayüzü, sonuncusudur ve bazı açılardan belirtilmesi en zor olanıdır; çünkü belirli bir tozun temizlik zorluğunu sınırın fiziksel tasarımıyla uzlaştırması gerekir: bir malzeme için temizlenmesi kolay olan bir yüzey veya geometri, başka bir malzemenin kalıntılarını hapsedebilir ve tedarikçinin, ürünler arasında projenin gerektirdiği standarda göre gerçekten temizlenebilecek bir konfigürasyon önerebilmesi için daha önce geliştirilen aynı toz ve proses karakterizasyonuna ihtiyacı vardır. Genel bir muhafaza gerekliliğini tanımlamak yerine bu dört arayüzü net bir şekilde belirlemek, tedarikçinin teklif inceleme aşamasında projenin risk önceliklerini gerçek bir ekipman konfigürasyonuna dönüştürmesini sağlar.

Koruma veya Patlamaya Karşı Koruma İddialarından Önce Gerekli Olan Proje Kanıtları

Yukarıdaki gerekçelerin hiçbiri, standart bir kabin veya oda düzeninin belirli bir sınırlama performansı, maruz kalma sınırı veya patlamaya karşı koruma sonucu sağladığı iddiasını haklı çıkarmaz. Sınırlama performansı projeye özeldir: malzemenin özelliklerine, ürünün karakteristiklerine, toksikolojik verilere, fiilen yürütülen işleme ve işlemler arasında uygulanan temizlik rejimine, ayrıca projenin yetki alanı ve ürününe ilişkin düzenleyici kurumlara özgü kanıtlara bağlıdır. Aşağıda açıklanan gibi yapılandırılmış bir risk yaklaşımı, ISPE’nin risk temelli üretim konulu Temel Kılavuzunun 7. Cildi, sağlık temelli sınır değerleri kullanarak çapraz bulaşma riskini değerlendirme yöntemini desteklemektedir; ancak bu kılavuzun yayınlanan özeti, belirli bir projenin ihtiyaç duyduğu ürüne özgü verileri tek başına sağlamamaktadır; bu veriler, projenin kendi malzeme, süreç ve mevzuata ilişkin kanıtlarından elde edilmelidir.

Maruz kalma sınırları da aynı mantığa dayanır. ICH Q9(R1) Kalite risk yönetimine yönelik risk temelli bir yaklaşım getirir — riskle orantılı bir resmiyet düzeyinde yürütülen değerlendirme, kontrol, iletişim ve gözden geçirme süreçleri — ancak sınırlama, temiz oda, maruz kalma veya ekipman performans değerlerini belirlemez. Bu değerler, geçerli oldukları durumlarda, risk yönetimi çerçevesinin kendisinden değil, ürüne özgü toksikoloji çalışmalarından ve projeyi düzenleyen düzenleyici kurumların gerekliliklerinden kaynaklanır.

Patlama koruması da aynı kategoriye girer: Bu, standart bir kabin veya oda tasarımının varsayılan bir özelliği değil, kullanılan belirli malzeme ve işleme bağlı bir gerekliliktir. Bir tozun özellikleri patlama koruması konusunda bir soru işareti yaratıyorsa, bu karar projeye özgü malzeme ve işlem verilerine bağlıdır ve herhangi bir ekipmanın bu korumayı sağladığı varsayılmadan önce teyit edilmelidir. Bu ISPE’nin Etkili Bileşikler İçin İzolasyon Konusunda İyi Uygulama Kılavuzu konu bakımından güçlü bileşikler ve kabin muhafaza sorunlarıyla ilgilidir; ancak bu kılavuzda ilgili özel gereklilikler, test yöntemleri ve sınır değerler belirlenmemiştir; bu kılavuza dayanan bir projenin, yalnızca konunun örtüşmesinden yola çıkarak içeriğini çıkarsamak yerine, kılavuzu doğrudan okuması gerekmektedir. Üç iddia alanının tamamında da durum aynıdır: burada atıfta bulunulan risk değerlendirme çerçeveleri, değerlendirmenin nasıl yapılandırılacağını açıklamaktadır; bu toz, bu proses ve bu ekipman konfigürasyonu için sonuçta ortaya çıkacak muhafaza, maruz kalma veya patlamaya karşı koruma değerlerinin ne olacağını belirtmemektedir.

Sıkça Sorulan Sorular

Q: Tek bir temiz oda veya kabin konsepti, toz işleme sürecinin her aşamasına uygulanabilir mi?
A: Tek bir kavramın tüm süreci kapsadığını varsaymayın. Mal kabulü, numune alma, tartma, dağıtım, doldurma, temizlik ve atık bertarafını ayrı ayrı değerlendirin; ardından açık elleçleme, operatörün yakınlığı, toz salınımı veya aktarım noktalarının gerekli sınırları nerede değiştirdiğini belirleyin.

Q: Bir odayı, dağıtım, numune alma veya tartım kabiniyle karşılaştırmadan önce hangi bilgiler hazırlanmalıdır?
A: Hedeflenen işlem için tozun etki gücü, tozlanma derecesi, parti ölçeği, açık elleçleme aşamaları, operatörün yakınlığı ve temizlik zorluğunu belirleyin. Karşılaştırmanın yalnızca ekipman etiketlerine değil, gerçek sızıntı önleme, ürün koruma ve temizlik konularını ele alması için her teklifte aynı çalışma senaryosunu kullanın.

Q: Ürün koruması ve operatörün korunması, farklı hava akışı veya basınç seçeneklerini gerektirdiğinde, bu kararı kim vermelidir?
A: Proje risk sorumlusu, her bir işletme aşamasında hangi koruma sınırının öncelikli olduğunu belirtmelidir. Bu önceliği, tespit edilen toz salınımı ve çapraz bulaşma yollarıyla birlikte kayda geçirin; böylece basınç ve hava akışı önerileri, açık bir proje kararına göre değerlendirilebilir.

Q: Bir alıcı, salon alanı, stant, filtreleme ve nakliye tekliflerinin tutarlı bir şekilde karşılaştırılabilmesi için tedarikçilere ne tür bilgiler sunmalıdır?
A: Kullanım amacını ve işlem adımları şemasını, her adımda gerekli sınırlamaları ve basınç, egzoz, erişim ve temizlik arayüzlerine ilişkin proje kararlarını belirtin. Ayrıca, filtreleme veya BIBO sınırlamasının nerede dikkate alındığını ve teklifin hangi projeye özgü muhafaza gerekliliğini karşılaması gerektiğini de belirtin.

Q: Sızdırmazlık performansı, maruz kalma sınırları veya patlamaya karşı koruma, bir kabinin standart özellikleri olarak kabul edilebilir mi?
A: Standart bir kabin tanımından kesin bir sonuç çıkarılmamalıdır. İlgili malzeme, ürün, toksikoloji, proses, temizlik, mevzuat ve kullanım amacı ile ilgili kanıtları kullanarak iddiayı tanımlayın; ardından önerilen konfigürasyonu bu projeye özgü temele göre değerlendirin.