Prima che un progetto di movimentazione di polveri farmaceutiche giunga alla fase di selezione delle attrezzature, è necessario stabilire cosa debba effettivamente proteggere la sala o la cabina: il prodotto, l’operatore o il lotto successivo, che non deve presentare alcuna traccia di quello precedente. Tale decisione non è generica, ma dipende dalla polvere stessa e dal punto della sequenza (ricezione, campionamento, pesatura, dosaggio, caricamento, pulizia e smaltimento) in cui si verifica effettivamente l’esposizione.

Proprietà della polvere e fasi di manipolazione che definiscono il problema di progettazione

Non è possibile scegliere il concetto di camera bianca o cabina prima di aver caratterizzato la polvere e il processo ad essa correlato. La potenza definisce i requisiti di contenimento che il resto del progetto deve soddisfare; un materiale gestito a una data potenza modifica ciò che è considerato “accettabile” in termini di flusso d’aria, accesso e pulizia, in modi che una classificazione generica di pulizia non riesce a cogliere. La polverosità è una variabile distinta dalla potenza. Una polvere altamente potente, che sia anche coesiva e non friabile, si comporta in modo diverso in un trasferimento a cielo aperto rispetto a una polvere a potenza inferiore che si aerosolizza facilmente; pertanto, i due materiali possono richiedere risposte diverse in termini di flusso d’aria e contenimento, anche se gli altri parametri del progetto appaiono simili.

La scala di produzione in lotti modifica l'ingombro fisico e la durata dell'esposizione. Un processo che fa transitare brevemente piccole quantità attraverso una fase aperta presenta un problema di contenimento diverso rispetto a uno che trattiene una quantità maggiore in una configurazione aperta per un'operazione prolungata, poiché sia la durata che la quantità influenzano la quantità di polvere che può disperdersi nell'aria prima che il confine venga nuovamente chiuso. Laddove un processo richieda una manipolazione a cielo aperto, anziché un trasferimento chiuso o contenuto, la scelta delle attrezzature deve tenere conto di una finestra di esposizione che un sistema chiuso non creerebbe allo stesso modo.

La vicinanza dell’operatore determina se l’obiettivo principale sia proteggere l’operatore dalla polvere, impedire la contaminazione del prodotto o entrambe le cose contemporaneamente. Un'operazione eseguita con l'operatore in piedi immediatamente davanti a un letto di polvere aperto presenta un problema di progettazione diverso rispetto a quella in cui l'operatore interagisce attraverso un'interfaccia chiusa. La difficoltà di pulizia è il fattore determinante finale ed è spesso il punto in cui viene messo alla prova l'intento progettuale: un materiale che si agglomera, che aderisce alle superfici o che è difficile da recuperare completamente da un involucro modifica l'interfaccia di pulizia che l'attrezzatura deve supportare e influisce sulla sicurezza con cui è possibile avviare il ciclo di produzione successivo senza il rischio di contaminazione incrociata residua. Ciascuna di queste proprietà dovrebbe essere documentata prima di proporre un concetto a livello di stanza o di cabina, poiché lo stesso processo nominale può richiedere attrezzature diverse a seconda di come si combinano questi fattori.

Trovare il giusto equilibrio tra la protezione dei prodotti e il controllo degli operatori e della contaminazione incrociata

Una volta caratterizzate la polvere e il processo, inizia la scelta più difficile: la protezione del prodotto e il contenimento dell’operatore non sempre orientano la progettazione nella stessa direzione. Proteggere il prodotto dall’ambiente circostante favorisce tipicamente una pressione positiva nella zona di lavoro rispetto allo spazio circostante, in modo che la contaminazione ambientale non possa migrare in un flusso di prodotto aperto. La protezione dell’operatore dalla polvere favorisce in genere una pressione negativa o un flusso d’aria verso l’interno nella stessa zona di lavoro, in modo che la polvere generata alla fonte venga aspirata lontano dalla zona di respirazione anziché spinta verso l’esterno. Una singola cabina o stanza non può adottare contemporaneamente entrambi i regimi di pressione per la stessa fase operativa; ecco perché è il responsabile del rischio – e non l’attrezzatura stessa – a dover decidere quale obiettivo abbia la priorità quando i due sono in conflitto.

Non esiste una risposta valida per tutti i progetti. Lo stesso impianto può essere utilizzato per un prodotto in cui la preoccupazione principale è l’esposizione dell’operatore e per un altro in cui prevale la sterilità o la purezza del prodotto; la configurazione del flusso d’aria adatta a uno di essi potrebbe compromettere l’altro se applicata senza adeguamenti. Laddove si preveda che lo stesso locale sia utilizzato per più prodotti o fasi di processo, la discussione progettuale deve identificare quale priorità prevalga in ciascuna fase, anziché dare per scontato che un unico rapporto di pressione costituisca “l’impostazione di contenimento” per il locale.

Il controllo della contaminazione incrociata introduce una terza considerazione, distinta sia dalla protezione del prodotto che da quella dell’operatore: riguarda il percorso che una particella rilasciata potrebbe compiere per raggiungere un prodotto diverso, non solo il fatto che esca o meno dalla zona di lavoro immediata. Una fase adeguatamente contenuta per la sicurezza dell’operatore può comunque consentire una migrazione residua sufficiente a creare un rischio di contaminazione incrociata per un lotto successivo o un processo adiacente, in particolare se i confini di pulizia o di trasferimento non sono allineati con il punto in cui la polvere si deposita effettivamente. Definire questi tre obiettivi separatamente, anziché considerare il “contenimento” come un unico requisito indifferenziato, è ciò che consente al responsabile della gestione del rischio di stabilire una chiara priorità per ciascuna fase operativa, invece di lasciare che le decisioni relative al flusso d’aria e alla pressione siano implicite nella scelta delle apparecchiature.

Mappatura di ricezione, campionamento, pesatura, erogazione, caricamento, pulizia e smaltimento dei rifiuti

La stessa logica relativa alla fuga e alla contaminazione incrociata si applica in ogni fase della sequenza, ma il punto in cui essa trova applicazione varia a seconda di ciò che l’operatore sta fisicamente compiendo. La ricezione è il momento in cui un contenitore entra per la prima volta nell’ambiente controllato, e la questione rilevante è se l’esterno del contenitore o la sua apertura possano introdurre contaminazione prima che abbia inizio qualsiasi lavorazione. Campionamento e pesatura Entrambe le operazioni comportano l’apertura di un contenitore e una breve esposizione della polvere all’ambiente circostante, il che significa che le stesse considerazioni relative alla polverosità e alla manipolazione a cielo aperto sollevate in precedenza si applicano direttamente anche in questo caso: un materiale che genera particelle sospese nell’aria crea, in queste fasi, una finestra di esposizione diversa rispetto a uno che non lo fa.

Il dosaggio e il riempimento estendono la problematica della manipolazione a cielo aperto a un trasferimento più lungo o più attivo, in cui la polvere si sposta da un contenitore o recipiente all’altro anziché rimanere esposta per un breve periodo. È spesso in questa fase che la scala di produzione interagisce più direttamente con il contenimento, poiché un trasferimento più lungo o di maggiore entità aumenta il periodo durante il quale il sistema di contenimento deve funzionare senza interruzioni. La pulizia è una fase distinta con un proprio profilo di rischio: è in questa fase che la polvere residua dell’operazione precedente deve essere rimossa prima che l’attrezzatura o la sala possano essere considerate pronte per un prodotto diverso, e la difficoltà di pulizia descritta in precedenza determina con quanta certezza si possa stabilire tale prontezza. Lo smaltimento dei rifiuti chiude la sequenza e solleva la stessa questione relativa alla fuoriuscita sollevata all’inizio in fase di ricezione: se il materiale che esce dallo spazio controllato possa portare con sé contaminazione.

Mappare queste fasi in sequenza, anziché considerare la “gestione delle polveri” come un’unica attività indifferenziata, è ciò che consente al team di progetto di identificare esattamente dove è necessario un confine e quale tipo di confine richiede ciascuna fase. Una mappa passo dopo passo chiarisce inoltre in quali casi un singolo apparecchio possa servire più fasi e in quali casi siano necessarie apparecchiature separate o una zona separata all’interno della stanza, poiché i requisiti di contenimento o di pressione cambiano da una fase all’altra.

Scelta dei limiti relativi a camera, cabina, filtrazione e trasferimento in base all’uso previsto

Una volta stabiliti la mappa di gestione e le priorità di protezione, il progetto può definire quale confine corrisponda a quale punto. Un confine a livello di stanza o di camera bianca modulare è l’ambito appropriato in cui l’obiettivo di controllo si applica in modo generale a un’attività o a uno spazio piuttosto che a una singola operazione – ad esempio, quando la pulizia generale della stanza supporta più fasi che non richiedono ciascuna un contenimento indipendente. Un confine a livello di cabina, al contrario, è adatto a una fase operativa specifica in cui il contenimento o la protezione del prodotto devono essere garantiti localmente, senza che l’intera stanza circostante debba soddisfare la stessa condizione.

A erogazione, il concetto di cabina di campionamento o di pesatura viene valutato sulla base della stessa caratterizzazione della polvere e del processo sviluppata in precedenza, applicata a quella fase specifica piuttosto che al processo nel suo complesso. La stessa polvere potrebbe giustificare la definizione dei confini della cabina in corrispondenza del fase di pesatura mentre l'area circostante è soggetta a un controllo di pulizia più ampio e meno rigoroso, a condizione che la mappa delle operazioni confermi che le altre fasi della sequenza non richiedano lo stesso livello di contenimento locale.

I criteri relativi alla filtrazione e ai confini BIBO affrontano una questione diversa: in quali casi l’aria in uscita da una zona controllata deve passare attraverso una fase di filtrazione prima di essere rilasciata o ricircolata, e in quali casi il progetto richiede un configurazione "bag-in-bag-out" per consentire la sostituzione del filtro senza esporre il personale alla contaminazione accumulata. Questo limite è determinato non tanto dalla singola fase operativa quanto piuttosto dal percorso operativo complessivo e dai requisiti di contenimento del progetto, poiché riguarda il destino dell’aria e del materiale filtrato una volta che questi lasciano la zona di lavoro immediata, piuttosto che la zona di lavoro stessa.

I confini di trasferimento sono i punti in cui le fasi mappate si incontrano fisicamente: i punti in cui materiali, attrezzature o rifiuti passano da una zona controllata a un’altra. È proprio in questi punti di transizione che la sequenza di ricezione, campionamento, pesatura, erogazione, caricamento, pulizia e rimozione dei rifiuti si configura come una strategia di contenimento coerente oppure fallisce, poiché un trasferimento non adeguato ai confini su entrambi i lati può reintrodurre l’esposizione che la scelta delle stanze e delle cabine avrebbe dovuto impedire. I lettori che valutano un Camera bianca modulare farmaceutica concetto rispetto a un Cabina di erogazione, cabina di campionamento, cabina di pesatura Questi concetti, in effetti, servono a stabilire dove finisce il confine a livello di stanza e dove inizia quello a livello di cabina per ogni fase della mappa.

Definizione delle interfacce relative a pressione, scarico, accesso e pulizia per i fornitori

Una volta scelti i confini, il progetto deve ancora specificare in che modo ciascun confine si interfaccia con l’impianto e con le attrezzature del fornitore. L’interfaccia di pressione è la prima e la più rilevante, poiché è qui che il conflitto tra protezione del prodotto e contenimento dell’operatore, identificato in precedenza, diventa un requisito concreto dell’impianto: il fornitore deve conoscere non solo l’obiettivo del “contenimento”, ma anche quale rapporto di pressione – positivo rispetto all’ambiente circostante o negativo – si applica in ciascuna fase specificata, e se tale rapporto debba variare tra le fasi di processo gestite dalla stessa apparecchiatura.

L’interfaccia di scarico deriva direttamente dalla scelta relativa alla pressione: laddove in una zona di lavoro sia richiesta una pressione negativa o un flusso d’aria verso l’interno, l’aria aspirata deve essere convogliata da qualche parte, e il progetto deve definire se tale scarico debba essere filtrato prima del rilascio, ricircolato o convogliato verso un sistema impiantistico esistente. È proprio in questo contesto che assume rilevanza una configurazione BIBO, qualora il progetto abbia stabilito che la sostituzione del filtro in quel punto del sistema debba avvenire senza esporre il personale a ciò che il filtro ha catturato.

L'interfaccia di accesso riguarda il modo in cui operatori, materiali e attrezzature attraversano il confine senza comprometterlo – ad esempio, come un contenitore entri in una cabina o in una stanza senza che l'apertura o la chiusura di un punto di accesso comprometta il rapporto di pressione appena stabilito. L’interfaccia di pulizia è l’ultima e, per certi aspetti, la più complessa da specificare, poiché deve conciliare la difficoltà di pulizia della polvere specifica con il design fisico del confine: una superficie o una geometria che risulta semplice da pulire per un materiale potrebbe intrappolare residui di un altro, e il fornitore necessita della stessa caratterizzazione della polvere e del processo sviluppata in precedenza per poter proporre una configurazione che possa effettivamente essere pulita secondo lo standard richiesto dal progetto tra un prodotto e l’altro. Specificare chiaramente queste quattro interfacce, anziché descrivere un requisito generale di contenimento, è ciò che consente a un fornitore di tradurre le priorità di rischio del progetto in una configurazione effettiva delle apparecchiature durante la revisione del preventivo.

È necessario fornire prove relative al progetto prima di avanzare richieste di risarcimento relative al contenimento o alla protezione contro le esplosioni

Nessuna delle argomentazioni sopra esposte giustifica l’affermazione che una configurazione standard di cabina o locale garantisca una specifica prestazione di contenimento, un limite di esposizione o un risultato in termini di protezione contro le esplosioni. La prestazione di contenimento è specifica per ogni progetto: dipende dalle proprietà del materiale, dalle caratteristiche del prodotto, dai dati tossicologici, dal processo effettivamente in atto e dal regime di pulizia applicato tra un’operazione e l’altra, insieme a qualsiasi prova specifica richiesta dall’autorità di regolamentazione applicabile alla giurisdizione e al prodotto del progetto. Un approccio strutturato al rischio, come quello descritto in Guida di riferimento dell’ISPE, Volume 7, sulla produzione basata sul rischio, sostiene un metodo per valutare il rischio di contaminazione incrociata utilizzando limiti basati su criteri sanitari, ma la sintesi pubblicata di tale guida non fornisce di per sé i dati specifici relativi al prodotto necessari per un determinato progetto; tali dati devono provenire dalle prove relative ai materiali, ai processi e agli aspetti normativi del progetto stesso.

Anche i limiti di esposizione seguono la stessa logica. ICH Q9(R1) definisce un approccio basato sul rischio alla gestione dei rischi legati alla qualità — valutazione, controllo, comunicazione e revisione condotti con un livello di formalità proporzionato al rischio — ma non stabilisce valori relativi al contenimento, alle camere bianche, all’esposizione o alle prestazioni delle apparecchiature. Tali valori, laddove applicabili, derivano dalla tossicologia specifica del prodotto e dai requisiti normativi che regolano il progetto, non dal quadro di riferimento per la gestione dei rischi in sé.

La protezione contro le esplosioni rientra nella stessa categoria: si tratta di un requisito legato al materiale e al processo specifici in uso, non di una caratteristica predefinita di una cabina o di una stanza di progettazione standard. Laddove le proprietà di una polvere sollevino un problema di protezione contro le esplosioni, tale determinazione dipende da dati relativi al materiale e al processo specifici del progetto e dovrebbe essere confermata prima di presumere che qualsiasi apparecchiatura fornisca tale protezione. Il Guida alle buone pratiche dell’ISPE sul contenimento dei composti potenti è pertinente, per argomento, alle questioni relative ai composti potenti e al contenimento in cabina, ma i suoi requisiti specifici, i metodi di prova e i limiti non sono stabiliti in questa sede; un progetto che si basi su tale guida deve consultarla direttamente, anziché dedurne il contenuto solo in base alla corrispondenza dell’argomento. In tutte e tre le aree oggetto delle rivendicazioni, lo schema è lo stesso: i quadri di riferimento per la valutazione del rischio qui citati descrivono come strutturare la valutazione, non quali saranno i valori risultanti relativi al contenimento, all’esposizione o alla protezione contro le esplosioni per questa polvere, questo processo e questa configurazione delle apparecchiature.

Domande frequenti

Q: È possibile applicare un unico modello di camera bianca o cabina a tutte le fasi della lavorazione delle polveri?
A: Non dare per scontato che un unico concetto sia applicabile all’intero processo. Valuta separatamente le fasi di ricezione, campionamento, pesatura, dosaggio, caricamento, pulizia e smaltimento dei rifiuti, quindi individua i punti in cui la manipolazione a cielo aperto, la vicinanza dell’operatore, il rilascio di polveri o i punti di trasferimento modificano i confini richiesti.

Q: Quali informazioni occorre raccogliere prima di confrontare un locale con una cabina di erogazione, campionamento o pesatura?
A: Valutare la potenza della polvere, la sua polverosità, la dimensione del lotto, le fasi di manipolazione a cielo aperto, la vicinanza degli operatori e la difficoltà di pulizia in relazione all’operazione prevista. Utilizzare lo stesso scenario operativo per ciascuna proposta, in modo che il confronto verta sulle effettive questioni relative al contenimento, alla protezione del prodotto e alla pulizia, piuttosto che sulle sole specifiche tecniche delle attrezzature.

Q: Chi dovrebbe decidere quando la protezione del prodotto e il contenimento dell’operatore richiedono scelte diverse in termini di flusso d’aria o pressione?
A: Il responsabile della gestione dei rischi del progetto dovrebbe indicare quale limite di protezione abbia la priorità in ciascuna fase operativa. È necessario documentare tale priorità insieme ai percorsi identificati di rilascio di polveri e di contaminazione incrociata, in modo che le proposte relative alla pressione e al flusso d’aria possano essere valutate alla luce di una decisione esplicita del progetto.

Q: Cosa dovrebbe fornire un acquirente ai fornitori affinché le offerte relative a spazi, stand, sistemi di filtrazione e trasferimenti possano essere confrontate in modo coerente?
A: Fornire la mappa relativa all’uso previsto e alle fasi operative, i confini richiesti in ciascuna fase e le decisioni progettuali relative alle interfacce di pressione, scarico, accesso e pulizia. Indicare inoltre dove si sta valutando l’adozione di un confine di filtrazione o BIBO e a quale requisito di contenimento specifico del progetto la proposta debba rispondere.

Q: Le prestazioni di contenimento, i limiti di esposizione o la protezione contro le esplosioni possono essere considerati caratteristiche standard di una cabina?
A: Non si dovrebbe dare per scontato alcun risultato prestabilito sulla base di una descrizione standard della cabina. È necessario definire l’affermazione utilizzando le prove pertinenti relative a materiali, prodotti, tossicologia, processi, pulizia, normative e uso previsto, per poi valutare la configurazione proposta alla luce di tali elementi specifici del progetto.