Înainte ca un proiect de manipulare a pulberilor farmaceutice să ajungă la etapa de selectare a echipamentelor, cineva trebuie să decidă ce anume protejează de fapt camera sau cabina: produsul, operatorul sau lotul următor, care nu trebuie să prezinte nicio urmă din acest lot. Această decizie nu este una generală. Ea depinde de pulberea în sine și de locul în care, în cadrul secvenței de recepție, prelevare de probe, cântărire, dozare, încărcare, curățare și eliminare a deșeurilor, are loc efectiv expunerea.

Proprietățile pulberii și etapele de manipulare care definesc problema de proiectare

Conceptul unei camere curate sau al unei cabine nu poate fi ales înainte ca pulberea și procesul asociat acesteia să fie caracterizate. Potența stabilește baza de izolare pe care trebuie să o îndeplinească restul proiectului; un material manipulat la o anumită potență modifică ceea ce se consideră “acceptabil” în ceea ce privește fluxul de aer, accesul și curățarea, în moduri pe care o clasificare generică a gradului de curățenie nu le surprinde. Nivelul de praf este o variabilă distinctă de potență. O pulbere cu potență ridicată, care este totodată coezivă și nefriabilă, se comportă diferit într-un transfer deschis față de o pulbere cu potență mai scăzută care se aerosolizează ușor; astfel, cele două materiale pot necesita răspunsuri diferite în ceea ce privește fluxul de aer și incinta, chiar dacă alți parametri ai proiectului par similari.

Scala lotului modifică amprenta fizică și durata expunerii. Un proces care deplasează cantități mici pentru o perioadă scurtă de timp printr-o etapă deschisă prezintă o problemă de izolare diferită față de unul care reține o cantitate mai mare într-o configurație deschisă pentru o operațiune prelungită, deoarece atât durata, cât și cantitatea influențează cantitatea de praf care poate fi dispersată în aer înainte ca perimetrul să fie închis din nou. În cazul în care un proces necesită manipulare în condiții deschise, spre deosebire de un transfer închis sau izolat, alegerea echipamentului trebuie să țină cont de o fereastră de expunere pe care un sistem închis nu ar crea-o în același mod.

Apropierea operatorului determină dacă prioritatea principală este protejarea operatorului împotriva prafului, prevenirea contaminării produsului sau ambele în același timp. O etapă efectuată cu operatorul aflat în imediata apropiere a unui pat de pulbere deschis prezintă o problemă de proiectare diferită față de cea în care operatorul interacționează printr-o interfață închisă. Dificultatea curățării este factorul final luat în considerare și reprezintă adesea momentul în care se testează intenția de proiectare: un material care se aglomerează, care aderă la suprafețe sau care este dificil de recuperat în totalitate dintr-o incintă modifică interfața de curățare pe care echipamentul trebuie să o suporte și schimbă gradul de încredere cu care poate fi pornit următorul ciclu de producție fără riscul de contaminare încrucișată reziduală. Fiecare dintre aceste proprietăți trebuie documentată înainte de propunerea unui concept la nivel de încăpere sau de cabină, deoarece același proces nominal poate necesita echipamente diferite, în funcție de modul în care se combină aceste elemente.

Echilibrul între protecția produselor și controlul operatorilor și al contaminării încrucișate

Odată ce pulberea și procesul sunt caracterizate, începe partea cea mai dificilă: protecția produsului și izolarea operatorului nu conduc întotdeauna proiectarea în aceeași direcție. Protejarea produsului față de încăpere favorizează, de obicei, o presiune pozitivă în zona de lucru față de spațiul înconjurător, astfel încât contaminarea din mediul ambiant să nu poată pătrunde într-un flux deschis de produs. Protejarea operatorului împotriva pulberii favorizează, de obicei, presiunea negativă sau fluxul de aer spre interior în aceeași zonă de lucru, astfel încât praful generat la sursă să fie îndepărtat din zona de respirație, în loc să fie împins spre exterior. O singură cabină sau încăpere nu poate adopta în mod implicit ambele regimuri de presiune simultan pentru aceeași etapă de operare, motiv pentru care responsabilul cu gestionarea riscurilor – și nu echipamentul în sine – trebuie să decidă care obiectiv are prioritate atunci când cele două intră în conflict.

Acesta nu este un răspuns universal valabil pentru un proiect. Aceeași instalație poate produce un produs pentru care expunerea operatorului reprezintă principala preocupare și altul pentru care sterilitatea sau puritatea produsului este prioritară, iar configurația fluxului de aer care servește unui produs poate compromite celălalt dacă este aplicată fără ajustări. În cazul în care se preconizează că aceeași incintă va deservi mai multe produse sau etape de proces, discuția privind proiectarea trebuie să identifice care este prioritatea pentru fiecare etapă, în loc să se presupună că o singură relație de presiune reprezintă “setarea de izolare” pentru încăpere.

Controlul contaminării încrucișate introduce un al treilea aspect, distinct atât de protecția produsului, cât și de protecția operatorului: acesta se referă la traseul pe care o particulă eliberată l-ar putea parcurge pentru a ajunge la un alt produs, nu doar la faptul dacă aceasta părăsește zona imediată de lucru. O etapă care este izolată în mod adecvat pentru siguranța operatorului poate permite totuși o migrație reziduală suficientă pentru a crea un risc de contaminare încrucișată pentru un lot ulterior sau un proces adiacent, în special dacă limitele de curățare sau de transfer nu sunt aliniate cu locul în care praful se depune efectiv. Definirea separată a acestor trei obiective, în loc de a trata “izolarea” ca pe o singură cerință nediferențiată, este ceea ce permite responsabilului cu gestionarea riscurilor să stabilească o prioritate clară pentru fiecare etapă de operare, în loc să lase deciziile privind fluxul de aer și presiunea la latitudinea alegerii echipamentului.

Înregistrarea, prelevarea de probe, cântărirea, distribuirea, încărcarea, curățarea și gestionarea deșeurilor

Aceeași logică privind scăparea și contaminarea încrucișată se aplică la fiecare etapă a secvenței, dar momentul în care se aplică variază în funcție de acțiunea fizică pe care o efectuează operatorul. Recepția reprezintă momentul în care un recipient intră pentru prima dată în mediul controlat, iar întrebarea relevantă este dacă exteriorul recipientului sau deschiderea acestuia pot introduce contaminare înainte de începerea oricărei operațiuni de prelucrare. Prelevarea probelor și cântărirea ambele implică deschiderea unui recipient și expunerea pe scurt a pulberii la mediul înconjurător, ceea ce înseamnă că aceleași considerente privind praful și manipularea în spațiu deschis, menționate anterior, se aplică în mod direct și în acest caz: un material care generează particule în aer creează, în aceste etape, o fereastră de expunere diferită față de unul care nu face acest lucru.

Distribuirea și încărcarea extind problema manipulării în condiții deschise la un transfer mai îndelungat sau mai activ, în care pulberea se deplasează dintr-un recipient sau vas în altul, în loc să rămână expusă pentru scurt timp. Adesea, acesta este momentul în care scara de producție interacționează cel mai direct cu sistemul de izolare, deoarece un transfer mai lung sau de volum mai mare mărește perioada în care limita sistemului de izolare trebuie să funcționeze fără întrerupere. Curățarea este o etapă distinctă, cu propriul profil de risc: este momentul în care pulberea reziduală din operațiunea anterioară trebuie îndepărtată înainte ca echipamentul sau încăperea să poată fi considerate pregătite pentru un alt produs, iar dificultatea curățării caracterizată anterior determină cât de sigură poate fi stabilită această pregătire. Eliminarea deșeurilor încheie secvența și ridică aceeași întrebare privind scurgerile ca și recepția la început – dacă materialul care părăsește spațiul controlat poate transporta contaminare odată cu el.

Prezentarea acestor etape în ordine, în loc să se trateze “manipularea pulberilor” ca pe o singură activitate nediferențiată, este ceea ce permite echipei de proiect să identifice exact unde este necesară o delimitare și ce tip de delimitare necesită fiecare etapă. O prezentare pas cu pas clarifică, de asemenea, în ce situații un singur echipament poate deservi mai multe etape și în ce situații este nevoie de echipamente separate sau de o zonă separată a încăperii, deoarece cerințele privind izolarea sau presiunea se modifică de la o etapă la alta.

Alegerea limitelor pentru încăperi, cabine, sisteme de filtrare și transfer în funcție de destinația de utilizare

Odată stabilite harta de gestionare și prioritățile de protecție, proiectul poate stabili care limită corespunde fiecărui punct. O delimitare la nivel de încăpere sau de cameră albă modulară reprezintă domeniul de aplicare adecvat atunci când obiectivul de control se aplică în mod general unei activități sau unui spațiu, mai degrabă decât unei singure operațiuni – de exemplu, atunci când curățenia generală a încăperii susține mai multe etape care nu necesită fiecare o izolare independentă. O delimitare la nivel de cabină, în schimb, este potrivită pentru o etapă operațională specifică în care izolarea sau protecția produsului trebuie asigurată la nivel local, fără a fi necesar ca întreaga încăpere înconjurătoare să îndeplinească aceeași condiție.

A distribuire, conceptul de cabină de prelevare de probe sau de cântărire este evaluat în raport cu aceeași caracterizare a pulberii și a procesului elaborată anterior, aplicată acelei etape specifice și nu procesului în ansamblu. Aceeași pulbere ar putea justifica delimitarea unei cabine la etapa de cântărire în timp ce în încăperea înconjurătoare se aplică un control al curățeniei mai general și mai puțin strict, cu condiția ca schema de manipulare să confirme că celelalte etape ale secvenței nu necesită același nivel de izolare locală.

Limitele de filtrare și cele BIBO abordează o altă problemă: în ce situații aerul care părăsește o zonă controlată trebuie să treacă printr-o etapă de filtrare înainte de a fi eliberat sau înainte de a fi recirculat, și în ce situații proiectul impune o configurație „bag-in-bag-out” pentru a permite înlocuirea filtrului fără a expune personalul la contaminarea acumulată. Această delimitare nu este determinată atât de o singură etapă de operare, cât mai degrabă de schema generală de manipulare și de cerințele de izolare ale proiectului, întrucât se referă la traiectoria aerului și a materialului filtrat după ce acestea părăsesc zona de lucru imediată, și nu la zona de lucru în sine.

Limitele de transfer sunt punctele în care etapele descrise se întâlnesc fizic — punctele în care materialele, echipamentele sau deșeurile trec dintr-o zonă controlată în alta. Aceste tranziții reprezintă momentele în care secvența de recepție, prelevare de probe, cântărire, distribuire, încărcare, curățare și eliminare a deșeurilor fie se menține ca o strategie coerentă de izolare, fie se destramă, deoarece un transfer care nu este adaptat la limita de pe niciuna dintre părțile sale poate reintroduce expunerea pe care alegerea încăperilor și a cabinelor ar fi trebuit să o prevină. Cititorii care evaluează un Cameră curată modulară farmaceutică conceptul față de un Cabina de distribuire, cabina de eșantionare, cabina de cântărire Aceste concepte stabilesc, de fapt, unde se termină limita la nivel de cameră și unde începe limita la nivel de cabină pentru fiecare etapă din hartă.

Definirea interfețelor privind presiunea, evacuarea, accesul și curățarea pentru furnizori

Odată stabilite limitele, proiectul trebuie să specifice modul în care fiecare limită se interconectează cu instalația și cu echipamentul furnizorului. Interfața de presiune este prima și cea mai importantă, deoarece aici conflictul identificat anterior între protecția produsului și izolarea operatorului devine o cerință concretă a instalației: furnizorul trebuie să cunoască nu doar “izolarea” ca obiectiv, ci și ce relație de presiune – pozitivă față de mediul înconjurător sau negativă – se aplică la fiecare etapă specificată și dacă această relație trebuie să se modifice între etapele procesului deservite de același echipament.

Interfața de evacuare decurge direct din decizia privind presiunea: acolo unde este necesară o presiune negativă sau un flux de aer spre interior într-o zonă de lucru, aerul aspirat trebuie să ajungă undeva, iar proiectul trebuie să stabilească dacă acea evacuare este filtrată înainte de eliberare, recirculată sau dirijată către un sistem existent al instalației. Tot aici devine relevantă o configurație BIBO, dacă proiectul a stabilit că schimbarea filtrului în acel punct al sistemului trebuie să aibă loc fără a expune personalul la ceea ce a captat filtrul.

Interfața de acces se referă la modul în care operatorii, materialele și echipamentele trec prin această barieră fără a o compromite – de exemplu, modul în care un container intră într-o cabină sau într-o încăpere fără ca deschiderea sau închiderea unui punct de acces să afecteze echilibrul de presiune tocmai stabilit. Interfața de curățare este ultima și, în anumite privințe, cea mai dificil de specificat, deoarece trebuie să concilieze dificultatea de curățare a pulberii specifice cu designul fizic al barierii: o suprafață sau o geometrie ușor de curățat pentru un material poate reține reziduuri de la altul, iar furnizorul are nevoie de aceeași caracterizare a pulberii și a procesului elaborată anterior pentru a propune o configurație care poate fi efectiv curățată conform standardului cerut de proiect între produse. Specificarea clară a acestor patru interfețe, mai degrabă decât descrierea unei cerințe generale de izolare, este ceea ce permite unui furnizor să transpună prioritățile de risc ale proiectului într-o configurație reală a echipamentului în timpul analizării ofertei.

Sunt necesare dovezi privind proiectul înainte de a se formula pretenții legate de izolare sau protecție împotriva exploziilor

Niciuna dintre argumentele de mai sus nu justifică afirmația că o configurație standard a cabinei sau a încăperii asigură o performanță specifică de izolare, o limită de expunere sau un rezultat specific în materie de protecție împotriva exploziilor. Performanța de izolare este specifică fiecărui proiect: aceasta depinde de proprietățile materialului, de caracteristicile produsului, de datele toxicologice, de modul în care se desfășoară efectiv procesul și de regimul de curățare aplicat între operațiuni, împreună cu orice dovezi specifice autorităților de reglementare care se aplică jurisdicției proiectului și produsului respectiv. O abordare structurată a riscurilor, precum cea descrisă în Ghidul de referință al ISPE, volumul 7, privind producția bazată pe riscuri, susține o metodă de evaluare a riscului de contaminare încrucișată pe baza unor limite stabilite din punct de vedere sanitar, însă rezumatul publicat al acestui ghid nu furnizează în sine datele specifice produsului de care are nevoie un anumit proiect; aceste date trebuie să provină din propriile dovezi ale proiectului privind materialele, procesele și cerințele de reglementare.

Limitele de expunere urmează aceeași logică. ICH Q9(R1) stabilește o abordare bazată pe riscuri pentru gestionarea riscurilor legate de calitate — evaluare, control, comunicare și revizuire, desfășurate cu un grad de formalitate proporțional cu riscul —, dar nu stabilește valori privind izolarea, camerele sterile, expunerea sau performanța echipamentelor. Aceste valori, acolo unde se aplică, provin din studiile toxicologice specifice produsului și din cerințele autorității de reglementare care guvernează proiectul, nu din cadrul de gestionare a riscurilor în sine.

Protecția împotriva exploziilor se încadrează în aceeași categorie: este o cerință legată de materialul și procesul specific utilizat, nu o caracteristică implicită a proiectării standard a unei cabine sau a unei încăperi. În cazul în care proprietățile unei pulberi ridică o problemă legată de protecția împotriva exploziilor, această determinare depinde de datele referitoare la material și proces specifice proiectului și trebuie confirmată înainte de a se presupune că un echipament oferă această protecție. Aceasta Ghidul ISPE de bune practici privind izolarea compușilor puternic activi este relevant din punct de vedere tematic pentru aspectele legate de compușii puternici și de izolarea în cabină, dar cerințele specifice, metodele de testare și limitele sale nu sunt stabilite în prezentul document; un proiect care se bazează pe acest ghid trebuie să îl consulte direct, în loc să deducă conținutul său doar pe baza similitudinii tematice. În toate cele trei domenii de revendicare, modelul este același: cadrele de evaluare a riscurilor menționate aici descriu modul de structurare a evaluării, nu care va fi valoarea rezultată privind izolarea, expunerea sau protecția împotriva exploziilor pentru această pulbere, acest proces și această configurație a echipamentului.

Întrebări frecvente

Q: Se poate aplica un singur concept de cameră curată sau de cabină la fiecare etapă a procesului de manipulare a pulberilor?
A: Nu presupuneți că un singur concept se potrivește întregului proces. Evaluați separat etapele de recepție, prelevare de probe, cântărire, distribuire, încărcare, curățare și eliminare a deșeurilor, apoi identificați situațiile în care manipularea în spațiu deschis, proximitatea operatorului, eliberarea de praf sau punctele de transfer modifică limita impusă.

Q: Ce informații trebuie pregătite înainte de a compara o încăpere cu o cabină de distribuire, prelevare de probe sau cântărire?
A: Pregătiți parametrii referitori la potența pulberii, gradul de pulverizare, dimensiunea lotului, etapele de manipulare în spațiu deschis, proximitatea operatorului și dificultatea curățării pentru operațiunea avută în vedere. Utilizați același scenariu de operare pentru fiecare propunere, astfel încât comparația să vizeze aspectele reale legate de izolare, protecția produsului și curățare, și nu doar etichetele echipamentelor.

Q: Cine ar trebui să decidă atunci când protecția produsului și izolarea operatorului impun alegeri diferite în ceea ce privește fluxul de aer sau presiunea?
A: Responsabilul cu riscurile proiectului trebuie să precizeze care limită de protecție are prioritate în fiecare etapă de operare. Se va consemna această prioritate alături de căile identificate de eliberare a prafului și de contaminare încrucișată, astfel încât propunerile privind presiunea și fluxul de aer să poată fi evaluate în raport cu o decizie explicită a proiectului.

Q: Ce ar trebui să pună la dispoziția furnizorilor un cumpărător pentru ca ofertele privind spațiul, standul, sistemele de filtrare și transportul să poată fi comparate în mod uniform?
A: Prezentați harta utilizării prevăzute și a etapelor de manipulare, limitele necesare la fiecare etapă, precum și deciziile de proiect privind interfețele de presiune, evacuare, acces și curățare. De asemenea, identificați locurile în care se are în vedere o limită de filtrare sau BIBO și care este cerința specifică proiectului privind izolarea pe care propunerea trebuie să o îndeplinească.

Q: Pot fi considerate performanțele de izolare, limitele de expunere sau protecția împotriva exploziilor ca caracteristici standard ale unei cabine?
A: Nu trebuie să se presupună un rezultat prestabilit pe baza unei descrieri standard a cabinei. Definiți afirmația folosind dovezile relevante privind materialele, produsul, toxicologia, procesul, curățarea, reglementările și utilizarea prevăzută, apoi evaluați configurația propusă în raport cu aceste elemente specifice proiectului.