Zanim projekt dotyczący obsługi proszków farmaceutycznych dotrze do etapu doboru sprzętu, ktoś musi zdecydować, co właściwie chroni dane pomieszczenie lub kabina: produkt, operatora czy kolejną partię, która nie może mieć żadnego kontaktu z tą partią. Decyzja ta nie ma charakteru ogólnego. Zależy ona od samego proszku oraz od tego, na którym etapie sekwencji czynności – obejmującej odbiór, pobieranie próbek, ważenie, dozowanie, napełnianie, czyszczenie i utylizację odpadów – faktycznie dochodzi do narażenia.

Właściwości proszku i etapy jego przetwarzania, które stanowią wyzwanie projektowe

Nie można wybrać koncepcji pomieszczenia czystego lub kabiny przed scharakteryzowaniem proszku i związanego z nim procesu. Siła działania określa podstawowe wymagania dotyczące szczelności, które musi spełniać pozostała część projektu; materiał przetwarzany przy danej sile działania zmienia kryteria “akceptowalności” w zakresie przepływu powietrza, dostępu i czyszczenia w sposób, którego nie uwzględnia ogólna klasyfikacja czystości. Zapylenie jest zmienną niezależną od mocy działania. Proszek o wysokiej mocy działania, który jest jednocześnie spójny i niekruchy, zachowuje się inaczej podczas otwartego transferu niż proszek o niższej mocy działania, który łatwo ulega aerozolizacji, dlatego te dwa materiały mogą wymagać różnych rozwiązań w zakresie przepływu powietrza i obudowy, nawet jeśli inne parametry projektu wydają się podobne.

Skala partii wpływa na zajmowaną powierzchnię oraz czas trwania narażenia. Proces, w którym niewielkie ilości materiału są krótkotrwale przemieszczane w otwartym etapie, stwarza inne wyzwania związane z zabezpieczeniem przed rozprzestrzenianiem się pyłu niż proces, w którym większa ilość materiału jest przechowywana w otwartej konfiguracji przez dłuższy czas, ponieważ zarówno czas trwania, jak i ilość materiału wpływają na to, ile pyłu może dostać się do powietrza, zanim granica zostanie ponownie zamknięta. W przypadku gdy proces wymaga otwartej obsługi, w przeciwieństwie do zamkniętego lub zabezpieczonego transferu, przy wyborze sprzętu należy uwzględnić okres narażenia, którego system zamknięty nie spowodowałby w ten sam sposób.

Odległość operatora od urządzenia decyduje o tym, czy głównym priorytetem jest ochrona operatora przed pyłem, zapobieganie zanieczyszczeniu produktu, czy też obie te kwestie jednocześnie. Czynność wykonywana przez operatora stojącego bezpośrednio przy otwartym złożu proszku stanowi inne wyzwanie projektowe niż sytuacja, w której operator pracuje za zamkniętym interfejsem. Trudność czyszczenia jest ostatnim czynnikiem branym pod uwagę i często właśnie w tym aspekcie sprawdzana jest skuteczność projektu: materiał, który zbryla się, przylega do powierzchni lub jest trudny do całkowitego usunięcia z obudowy, zmienia wymagania dotyczące interfejsu czyszczenia, jakie musi spełniać sprzęt, a także wpływa na to, z jaką pewnością można rozpocząć kolejną serię produkcyjną bez ryzyka pozostałego zanieczyszczenia krzyżowego. Każdą z tych właściwości należy udokumentować przed zaproponowaniem koncepcji na poziomie pomieszczenia lub kabiny, ponieważ ten sam nominalny proces może wymagać innego sprzętu w zależności od tego, jak te czynniki się łączą.

Równowaga między ochroną produktu a kontrolą zanieczyszczeń spowodowanych przez operatorów oraz zanieczyszczeń krzyżowych

Po scharakteryzowaniu proszku i procesu zaczyna się trudniejsza ocena: ochrona produktu i zabezpieczenie operatora nie zawsze prowadzą do tego samego rozwiązania projektowego. Ochrona produktu przed zanieczyszczeniami z otoczenia zazwyczaj wymaga utrzymania nadciśnienia w strefie roboczej względem otaczającej przestrzeni, tak aby zanieczyszczenia z otoczenia nie przedostawały się do otwartego strumienia produktu. Ochrona operatora przed proszkiem zazwyczaj wymaga podciśnienia lub przepływu powietrza do wewnątrz w tej samej strefie roboczej, tak aby pył powstający u źródła był odprowadzany z dala od strefy oddychania, a nie wypychany na zewnątrz. Pojedyncza kabina lub pomieszczenie nie może domyślnie zapewnić obu reżimów ciśnienia jednocześnie dla tego samego etapu operacyjnego, dlatego to osoba odpowiedzialna za ryzyko – a nie sam sprzęt – musi zdecydować, który cel ma pierwszeństwo, gdy oba są ze sobą sprzeczne.

Nie ma jednej uniwersalnej odpowiedzi obowiązującej dla całego projektu. W tym samym obiekcie może być wytwarzany jeden produkt, w przypadku którego głównym problemem jest narażenie operatora, oraz inny, w przypadku którego kluczowe znaczenie ma sterylność lub czystość produktu, a konfiguracja przepływu powietrza odpowiednia dla jednego z nich może negatywnie wpływać na drugi, jeśli zostanie zastosowana bez odpowiednich dostosowań. W sytuacji, gdy ta sama komora ma służyć do produkcji wielu produktów lub realizacji wielu etapów procesu, podczas rozmów projektowych należy określić, jaki priorytet ma zastosowanie w każdym etapie, zamiast zakładać, że jeden układ ciśnień stanowi “ustawienie hermetyzacji” dla danego pomieszczenia.

Kontrola zanieczyszczeń krzyżowych wprowadza trzeci aspekt, który różni się zarówno od ochrony produktu, jak i od ochrony operatora: dotyczy on tego, dokąd uwolniona cząstka może się przemieszczać, aby dotrzeć do innego produktu, a nie tylko tego, czy opuszcza ona bezpośrednią strefę roboczą. Etap, który jest odpowiednio zabezpieczony pod kątem bezpieczeństwa operatora, może nadal pozwalać na wystarczającą migrację resztkową, aby stworzyć ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego dla kolejnej partii lub sąsiedniego procesu, zwłaszcza jeśli granice czyszczenia lub transferu nie są dostosowane do miejsc, w których pył faktycznie się osadza. Oddzielenie tych trzech celów, zamiast traktowania “izolacji” jako jednego, niezróżnicowanego wymogu, pozwala podmiotowi odpowiedzialnemu za ryzyko jasno określić priorytety dla każdego etapu operacyjnego, zamiast pozostawiać decyzje dotyczące przepływu powietrza i ciśnienia jako domyślne przy wyborze sprzętu.

Mapowanie procesów przyjmowania, pobierania próbek, ważenia, dozowania, napełniania, czyszczenia i utylizacji odpadów

Ta sama zasada dotycząca przedostawania się i zanieczyszczenia krzyżowego ma zastosowanie na każdym etapie procesu, jednak moment, w którym ma ona zastosowanie, zależy od tego, jaką czynność fizyczną wykonuje operator. Odbiór to moment, w którym pojemnik po raz pierwszy trafia do środowiska kontrolowanego, a kluczowe pytanie brzmi: czy powierzchnia zewnętrzna pojemnika, czy też jego otwór mogą spowodować zanieczyszczenie przed rozpoczęciem jakiegokolwiek przetwarzania. Pobieranie próbek i ważenie w obu przypadkach dochodzi do otwarcia pojemnika i krótkotrwałego wystawienia proszku na działanie otoczenia, co oznacza, że te same kwestie dotyczące zapylenia i obchodzenia się z materiałem na otwartym powietrzu, o których mowa wcześniej, mają tutaj bezpośrednie zastosowanie: materiał, który łatwo wytwarza cząstki unoszące się w powietrzu, stwarza na tych etapach inne ryzyko narażenia niż materiał, który tego nie robi.

Dozowanie i napełnianie rozszerzają zakres problemów związanych z otwartą obsługą na dłuższy lub bardziej intensywny proces przenoszenia, w którym proszek przemieszcza się z jednego pojemnika lub zbiornika do drugiego, zamiast pozostawać przez krótki czas na wolnym powietrzu. Często właśnie w tym momencie skala partii ma najbardziej bezpośredni wpływ na system zabezpieczeń, ponieważ dłuższe lub większe przenoszenie wydłuża okres, w którym granica systemu zabezpieczeń musi działać bez zakłóceń. Czyszczenie stanowi odrębny etap o własnym profilu ryzyka: jest to moment, w którym należy usunąć resztki proszku z poprzedniej operacji, zanim sprzęt lub pomieszczenie będzie można uznać za gotowe do obsługi innego produktu, a opisana wcześniej trudność czyszczenia decyduje o tym, z jaką pewnością można stwierdzić tę gotowość. Usuwanie odpadów zamyka tę sekwencję i rodzi to samo pytanie dotyczące wycieku, co w przypadku odbioru na początku – czy materiał opuszczający przestrzeń kontrolowaną może przenosić ze sobą zanieczyszczenia.

Przedstawienie tych etapów w kolejności, zamiast traktowania “postępowania z proszkiem” jako jednej, niezróżnicowanej czynności, pozwala zespołowi projektowemu dokładnie określić, gdzie konieczne jest wyznaczenie granicy oraz jakiego rodzaju granicy wymaga każdy etap. Schemat krok po kroku wyjaśnia również, gdzie pojedyncze urządzenie może służyć do realizacji wielu etapów, a gdzie potrzebne jest oddzielne urządzenie lub oddzielna strefa pomieszczenia, ponieważ wymagania dotyczące izolacji lub ciśnienia zmieniają się między jednym etapem a następnym.

Wybór granic pomieszczeń, kabin, systemów filtracji i transferu w zależności od przeznaczenia

Po ustaleniu mapy obsługi i priorytetów ochrony w ramach projektu można określić, która granica powinna znajdować się w danym punkcie. Granica na poziomie pomieszczenia lub modułowego pomieszczenia czystego stanowi odpowiedni zakres, w którym cel kontroli ma szerokie zastosowanie w odniesieniu do całej działalności lub przestrzeni, a nie do pojedynczej operacji — na przykład w przypadku, gdy ogólna czystość pomieszczenia wspiera wiele etapów, z których żaden nie wymaga niezależnej izolacji. Natomiast granica na poziomie kabiny jest odpowiednia dla konkretnego etapu operacyjnego, w którym izolacja lub ochrona produktu muszą być zapewnione lokalnie, bez konieczności spełnienia tych samych warunków w całym otaczającym pomieszczeniu.

A dozowanie, koncepcja kabiny do pobierania próbek lub ważenia jest oceniana w oparciu o tę samą charakterystykę proszku i procesu, opracowaną wcześniej, stosowaną do tego konkretnego etapu, a nie do całego procesu. Ten sam proszek może uzasadniać wyznaczenie granic kabiny na etapie etap ważenia podczas gdy w otaczającej przestrzeni obowiązują mniej rygorystyczne wymagania dotyczące czystości, pod warunkiem że schemat postępowania potwierdza, iż pozostałe etapy procedury nie wymagają takiego samego lokalnego zabezpieczenia.

Kwestie związane z filtracją i granicami BIBO dotyczą innego zagadnienia: gdzie powietrze opuszczające strefę kontrolowaną musi przejść przez etap filtracji przed uwolnieniem lub przed recyrkulacją, a gdzie projekt wymaga konfiguracja typu „bag-in-bag-out” aby umożliwić wymianę filtra bez narażania personelu na kontakt z nagromadzonymi zanieczyszczeniami. Granica ta zależy w mniejszym stopniu od pojedynczego etapu operacyjnego, a w większym – od ogólnego schematu postępowania oraz wymagań projektu dotyczących izolacji, ponieważ dotyczy ona losów powietrza i przefiltrowanego materiału po opuszczeniu bezpośredniej strefy roboczej, a nie samej strefy roboczej.

Granice transferu to miejsca, w których fizycznie stykają się poszczególne etapy procesu – punkty, w których materiały, sprzęt lub odpady przechodzą z jednej strefy kontrolowanej do drugiej. To właśnie w tych miejscach sekwencja czynności obejmująca odbiór, pobieranie próbek, ważenie, dozowanie, ładowanie, czyszczenie i usuwanie odpadów albo stanowi spójną strategię zabezpieczenia, albo ulega załamaniu, ponieważ transfer, który nie jest dostosowany do granicy po żadnej ze stron, może ponownie spowodować narażenie, któremu miały zapobiegać odpowiednio dobrane pomieszczenia i kabiny. Czytelnicy oceniający Farmaceutyczne modułowe pomieszczenia czyste koncepcja w przeciwieństwie do Kabina dozowania, kabina pobierania próbek, kabina ważenia Koncepcja ta polega w istocie na określeniu, gdzie kończy się granica na poziomie pomieszczenia, a zaczyna granica na poziomie kabiny dla każdego etapu na mapie.

Określanie wymagań dotyczących przyłączy ciśnieniowych, wydechowych, dostępowych i czyszczących dla dostawców

Po wybraniu granic w projekcie należy jeszcze określić, w jaki sposób każda z nich łączy się z obiektem oraz z urządzeniami dostawcy. Połączenie ciśnieniowe jest pierwszym i najbardziej istotnym elementem, ponieważ to właśnie w tym miejscu zidentyfikowany wcześniej konflikt między ochroną produktu a zabezpieczeniem operatora staje się konkretnym wymogiem dotyczącym obiektu: dostawca musi wiedzieć nie tylko, że celem jest “zabezpieczenie”, ale także, jakie relacje ciśnieniowe – nadciśnienie względem otoczenia czy podciśnienie – mają zastosowanie na każdym określonym etapie oraz czy relacje te muszą ulegać zmianie między etapami procesu obsługiwanymi przez ten sam sprzęt.

Konfiguracja systemu wywiewu wynika bezpośrednio z decyzji dotyczącej ciśnienia: tam, gdzie w strefie roboczej wymagane jest podciśnienie lub przepływ powietrza do wewnątrz, zasysane powietrze musi gdzieś trafić, a w projekcie należy określić, czy powietrze to zostanie przefiltrowane przed uwolnieniem, poddane recyrkulacji, czy też skierowane do istniejącego systemu obiektu. W tym miejscu istotne znaczenie ma również konfiguracja BIBO, jeśli w projekcie ustalono, że wymiana filtra w tym punkcie systemu musi odbywać się bez narażania personelu na kontakt z substancjami zatrzymanymi przez filtr.

Interfejs dostępowy dotyczy sposobu, w jaki operatorzy, materiały i sprzęt przemieszczają się przez granicę bez jej naruszania – na przykład tego, w jaki sposób pojemnik wchodzi do kabiny lub pomieszczenia, tak aby otwieranie lub zamykanie punktu dostępowego nie zakłócało właśnie ustalonego równowagi ciśnieniowej. Interfejs czyszczenia jest ostatnim i pod pewnymi względami najtrudniejszym do określenia, ponieważ musi pogodzić trudności związane z czyszczeniem konkretnego proszku z fizyczną konstrukcją przegrody: powierzchnia lub geometria, która jest łatwa do czyszczenia w przypadku jednego materiału, może zatrzymywać pozostałości innego, a dostawca potrzebuje tej samej charakterystyki proszku i procesu, opracowanej wcześniej, aby zaproponować konfigurację, którą faktycznie da się wyczyścić zgodnie ze standardem wymaganym w projekcie między kolejnymi produktami. Jasne określenie tych czterech interfejsów, zamiast ogólnego opisu wymagań dotyczących hermetyczności, pozwala dostawcy przełożyć priorytety projektowe w zakresie ryzyka na rzeczywistą konfigurację sprzętu podczas analizy oferty.

Przed zgłoszeniem roszczeń dotyczących zabezpieczenia przed rozprzestrzenianiem się lub ochrony przeciwwybuchowej konieczne jest przedstawienie dowodów dotyczących projektu

Żadne z powyższych rozumowań nie uprawnia do twierdzenia, że standardowa konfiguracja kabiny lub pomieszczenia zapewnia określoną skuteczność ograniczania rozprzestrzeniania się, limit narażenia lub poziom ochrony przeciwwybuchowej. Skuteczność ograniczania rozprzestrzeniania się jest specyficzna dla danego projektu: zależy od właściwości materiału, cech produktu, danych toksykologicznych, faktycznego przebiegu procesu oraz schematu czyszczenia stosowanego między operacjami, a także od wszelkich dowodów wymaganych przez organy regulacyjne, mających zastosowanie w jurysdykcji projektu i w odniesieniu do danego produktu. Strukturalne podejście do ryzyka, takie jak to opisane w Przewodnik podstawowy ISPE, tom 7, poświęcony produkcji opartej na ocenie ryzyka, popiera metodę oceny ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego z wykorzystaniem limitów opartych na kryteriach zdrowotnych, jednak opublikowane streszczenie tego przewodnika samo w sobie nie zawiera danych dotyczących konkretnych produktów, których potrzebuje dany projekt; dane te muszą pochodzić z własnych materiałów projektu oraz dowodów dotyczących procesów i przepisów.

Limity narażenia opierają się na tej samej logice. ICH Q9(R1) ustanawia podejście oparte na ryzyku w zakresie zarządzania ryzykiem związanym z jakością – ocena, kontrola, komunikacja i przegląd przeprowadzane z zachowaniem formalności proporcjonalnej do ryzyka – jednak nie określa wartości dotyczących ograniczania rozprzestrzeniania się, pomieszczeń czystych, narażenia ani wydajności sprzętu. Wartości te, o ile mają zastosowanie, wynikają z badań toksykologicznych dotyczących konkretnego produktu oraz wymogów organu regulacyjnego, które regulują projekt, a nie z samych ram zarządzania ryzykiem.

Ochrona przeciwwybuchowa należy do tej samej kategorii: jest to wymóg związany z konkretnym materiałem i stosowanym procesem, a nie domyślna cecha standardowej konstrukcji kabiny lub pomieszczenia. W przypadku gdy właściwości proszku budzą wątpliwości dotyczące ochrony przeciwwybuchowej, ocena ta zależy od danych dotyczących materiału i procesu charakterystycznych dla danego projektu i powinna zostać potwierdzona, zanim uzna się, że jakikolwiek sprzęt zapewnia taką ochronę. Przewodnik ISPE dotyczący dobrych praktyk w zakresie izolacji związków silnie czynnych ma związek tematyczny z kwestiami dotyczącymi substancji silnie działających oraz zabezpieczeń stoisk, jednak jego konkretne wymagania, metody badawcze i wartości graniczne nie zostały tutaj określone; w przypadku projektu opierającego się na tym przewodniku należy zapoznać się z nim bezpośrednio, a nie wyciągać wniosków na podstawie samego tylko podobieństwa tematycznego. We wszystkich trzech obszarach roszczeń schemat jest taki sam: ramy oceny ryzyka, do których się tu odwołuje, opisują sposób zorganizowania oceny, a nie to, jakie będą wynikowe wartości dotyczące zabezpieczenia przed rozprzestrzenianiem się, narażenia lub ochrony przeciwwybuchowej dla tego proszku, tego procesu i tej konfiguracji sprzętu.

Często zadawane pytania

Q: Czy jedna koncepcja pomieszczenia czystego lub kabiny może znaleźć zastosowanie na każdym etapie przetwarzania proszku?
A: Nie należy zakładać, że jedna koncepcja ma zastosowanie do całego procesu. Należy osobno ocenić etapy przyjmowania, pobierania próbek, ważenia, dozowania, napełniania, czyszczenia i usuwania odpadów, a następnie określić, gdzie otwarta obsługa, bliskość operatora, uwalnianie pyłu lub punkty transferu powodują zmianę wymaganych granic.

Q: Jakie informacje należy zebrać przed porównaniem pomieszczenia z kabiną do wydawania, pobierania próbek lub ważenia?
A: Należy uwzględnić moc działania proszku, jego pylistość, wielkość partii, etapy wymagające otwartej obsługi, odległość operatora oraz stopień trudności czyszczenia w kontekście planowanej operacji. Do każdej propozycji należy zastosować ten sam scenariusz operacyjny, tak aby porównanie dotyczyło rzeczywistych kwestii związanych z hermetycznością, ochroną produktu i czyszczeniem, a nie wyłącznie oznaczeń na sprzęcie.

Q: Kto powinien decydować, kiedy wymagania dotyczące ochrony produktu i zabezpieczenia operatora wskazują na różne opcje przepływu powietrza lub ciśnienia?
A: Osoba odpowiedzialna za ryzyko projektowe powinna określić, która granica ochronna ma pierwszeństwo na każdym etapie operacyjnym. Należy odnotować to pierwszeństwo wraz ze zidentyfikowanymi ścieżkami uwalniania pyłu i zanieczyszczenia krzyżowego, aby propozycje dotyczące ciśnienia i przepływu powietrza mogły zostać ocenione w oparciu o jasno określoną decyzję projektową.

Q: Co nabywca powinien przekazać dostawcom, aby można było w spójny sposób porównać oferty dotyczące powierzchni, stoisk, systemów filtracji i transportu?
A: Należy przedstawić plan przeznaczenia i schemat poszczególnych etapów obsługi, wymagane granice na każdym etapie oraz decyzje projektowe dotyczące interfejsów ciśnieniowych, wywiewowych, dostępowych i czyszczących. Należy również wskazać, gdzie rozważa się zastosowanie granicy filtracyjnej lub BIBO oraz które specyficzne dla projektu wymagania dotyczące zabezpieczeń musi spełniać propozycja.

Q: Czy skuteczność izolacji, wartości graniczne narażenia lub zabezpieczenia przeciwwybuchowe można uznać za standardowe cechy kabiny?
A: Nie należy zakładać żadnego z góry ustalonego wyniku na podstawie standardowego opisu kabiny. Należy zdefiniować twierdzenie, opierając się na odpowiednich danych dotyczących materiałów, produktów, toksykologii, procesów, czyszczenia, przepisów oraz przeznaczenia, a następnie ocenić proponowaną konfigurację w świetle tych konkretnych dla danego projektu przesłanek.