공정 자체가 분류되기도 전에 실 등급을 지정하는 것은 클린룸 설계가 실제로 따르는 순서를 뒤집는 것입니다. 어떤 통제 조치를 적용할지는 각 공정 단계의 보호 목표, 무균 요구 사항, 오염 경로에 따라 결정되며, 그 반대가 아닙니다. 이 순서를 잘못 이해하면 무균 공정용 통제 조치가 비무균 공정에 무분별하게 적용되거나, 서류상으로는 실 등급이 적절해 보였다는 이유만으로 비무균 교차 오염 위험이 방치되는 결과를 초래합니다.

실 등급을 부여하기 전에 정의해야 할 프로세스 위험의 차이점

공정의 노출 조건이 충분히 상세하게 파악되어 오염 물질이 실제로 제품에 유입될 수 있는 경로를 설명할 수 있을 때까지는 해당 공정을 특정 장비나 실 등급에 매칭할 수 없습니다. 이를 위해서는 먼저 제품이 실 환경에 노출되는 지점을 파악하고, 공정의 각 단계가 개방형인지 폐쇄형인지 확인해야 합니다. 제품이나 중요 표면이 실 내 공기에 직접 노출되는 개방형 단계는, 장벽이나 밀폐 구조로 제품이 주변 환경과 이미 분리되어 있는 폐쇄형 단계와는 다른 오염 경로를 따릅니다. 같은 공간에서 발생한다는 이유만으로 이 두 가지를 동등하게 취급하는 것은 실제로 위험을 결정하는 메커니즘을 간과하는 것입니다.

무균 요건은 노출 문제와는 별개의 문제입니다. 공정에는 개방형 취급이 포함될 수 있지만 무균 공정이 아닐 수도 있으며, 상류 또는 하류 단계에서 무균 처리가 필요한 경우 폐쇄형 단계도 무균 공정 내에 포함될 수 있습니다. 이 두 조건을 혼동하면 비무균 단계에 대한 통제 조치를 과도하게 규정하거나, 무균 단계에 대한 통제 조치를 미흡하게 규정하는 결과를 초래합니다. 각 단계와 관련된 오염 경로(공기 매개, 표면 전이, 인원 관련, 자재 관련 등)에 따라 이를 해결해야 할 범위가 더욱 좁혀집니다. 즉, 자재 이동을 통해 전파되는 경로는 개방된 제품 근처에서 작업자의 이동을 통해 전파되는 경로와는 다른 통제 지점을 필요로 합니다.

작업자의 개입 위치는 노출 유형과 무관하게 중요합니다. 제품 노출 지점에서 멀리 떨어진 곳에서 개입이 이루어지는 경우, 국소 보호 경계를 공정 자체를 중심으로 더 좁게 설정할 수 있습니다. 반면, 개입이 필연적으로 노출 지점이나 그 근처에서 이루어지는 경우, 해당 개입을 포함하도록 경계를 확장해야 하며, 이로 인해 적절한 장비 구성에 변화가 생깁니다. 마지막으로, 자재 흐름과 이송 지점은 이송 통제 수단과 구역 경계가 기능적인 측면뿐만 아니라 지리적으로도 어디에 위치해야 하는지를 결정합니다. 즉, 자재 유입 지점이 단 하나인 공정은 동일한 개방 단계로 자재를 공급하는 여러 이송 지점이 있는 공정과는 경계 설정 문제가 다릅니다.

이 다섯 가지 질문 중 어느 것도 방의 등급만으로는 답할 수 없기 때문에, 이를 먼저 해결해야만 비로소 실 등급 및 장비 선정 다음에 나오는 내용들은 단순히 가정하기보다는 정당화되어야 한다.

개방형 및 폐쇄형 공정 단계에 무균 오염 방지 조치 적용

특정 공정 단계가 무균 단계로 분류될 경우, 해당 단계에 수반되는 오염 관리 의무는 장비 경계에서 그치지 않습니다. 무균 단계에서는 시설, 장비, 절차, 모니터링 및 적격성 평가에 걸쳐 일관된 전략이 필요하며, 이는 장비만으로는 공정이 요구하는 무균성을 보장할 수 없음을 의미합니다. 이것이 바로 무균 공정의 구조적 요건입니다. 즉, 의무는 시스템 전반에 분산되어 있으며, 어느 단일 구성 요소도 다른 요소들과 독립적으로 그 의무를 이행할 수 없습니다.

개방형 무균 공정 단계와 폐쇄형 무균 공정 단계의 실질적인 차이는 그 분산된 책임이 어디에 집중되느냐에 있습니다. 개방형 무균 공정 단계에서는 노출이 지속되는 동안 시설 및 장비 제어 시스템이 주변 환경에 대항하여 무균 상태를 능동적으로 유지해야 하므로, 해당 노출 기간 동안 모니터링 및 절차적 제어에 더 많은 지속적인 부담이 따릅니다. 폐쇄형 무균 공정 단계에서는 장벽 자체가 그 책임을 더 많이 떠안게 되며, 시설 수준의 제어 체계는 개방된 제품을 직접 보호하기보다는 장벽의 무결성을 보호하는 쪽으로 전환됩니다. 두 가지 유형의 공정 단계를 동일하게 취급하는 설계, 즉 공정 단계가 개방형이든 폐쇄형이든 상관없이 동일한 에어록, 장벽 또는 모니터링 기준을 적용하는 방식은, 실제로 어떤 경계가 보호 기능을 수행하고 있는지에 대한 문제를 아직 해결하지 못한 것입니다.

이러한 구분은 적격성 평가가 입증해야 할 사항에도 변화를 가져옵니다. 개방형 무균 공정 단계의 경우, 적격성 평가는 시설과 장비가 결합된 시스템이 실제 노출 조건 하에서 무균 상태를 유지함을 입증해야 합니다. 폐쇄형 무균 공정의 경우, 적격성 평가에서는 장벽 자체가 의도된 대로 작동하며, 주변의 시설 제어 장치가 장벽의 무결성을 보호하기에 충분한지 입증해야 하는데, 이는 범위가 더 좁지만 여전히 필수적인 입증 사항입니다. 프로젝트에서 어떤 유형의 공정이 적용되는지 확인하지 않은 채 한 가지 적격성 평가 방식을 다른 방식으로 대체할 경우, 적격성 평가 증거는 공정이 실제로 요구하는 사항과 일치하지 않게 됩니다.

무균 작업의 부담은 노출이 얼마나 작거나 짧은지에 비례하여 줄어들지 않으며, 해당 공정이 개방형인지 폐쇄형인지, 그리고 그 개방성이 어떤 오염 경로를 초래하는지에 따라 결정됩니다. 노출 시간이 짧더라도 개방형 무균 공정에 적합한 완전한 분산 전략을 적용해야 합니다. 왜냐하면 통제 부담을 결정하는 것은 노출 시간 자체가 아니라 노출 창(exposure window) 그 자체이기 때문입니다.

비멸균 제품 보호와 교차 오염 관리의 구분

비멸균 공정에도 여전히 오염 위험이 존재하지만, 이러한 위험은 모든 비멸균 공정에 걸쳐 균일하게 나타나는 것은 아니며, 단순히 멸균 관리의 완화된 형태로 간주되어서는 안 됩니다. 두 가지 별개의 위험 범주가 적용되며, 이 둘은 상호 교환할 수 없습니다. 첫 번째는 제품 보호로, 무균성이 요구되지 않는 경우에도 작업실이나 작업자로 인한 오염이 제품 품질을 저하시키는 것을 방지하는 것입니다. 두 번째는 교차 오염 관리로, 한 제품, 원료 또는 공정이 다른 제품, 원료 또는 공정을 오염시키는 것을 방지하는 것이며, 이는 작업실과 단일 공정 간의 위험이 아니라 공정 간의 위험에 해당합니다.

비멸균 공정은 교차 오염 위험이 거의 없는 반면, 해당 공간을 단일 제품 라인만 사용하는 경우 제품 보호에 상당한 위험을 초래할 수 있습니다. 반대로, 여러 제품이나 자재가 공유 장비나 공유 공간을 통과하는 경우, 비멸균 공정은 심각한 교차 오염 위험을 초래할 수 있지만, 개별 생산 배치에 대한 제품 보호 위험은 비교적 관리하기 쉽습니다. 한 가지 위험이 동일한 조치로 해결될 것이라고 가정하여 다른 위험 중 하나만을 중심으로 통제 체계를 설계하면, 해결되지 않은 위험은 방치된 채로 남게 됩니다.

또한 바로 이 지점에서 무균 공정 기준을 모방하려는 유혹이 가장 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 무균 오염 제어 전략을 위해 개발된 A/B 등급 에어록, 배리어 또는 모니터링 기준은, 비록 제품 보호나 교차 오염 위험이 상당한 비무균 공정이라 할지라도 자동으로 해당되는 것은 아닙니다. 해당 기준을 적용할 경우, 프로젝트 팀이 무균 공정의 선례에 더 익숙하다는 이유만으로 무조건 그대로 가져오는 것이 아니라, 비무균 공정 고유의 위험 프로필에 비추어 문서화하고 그 타당성을 입증해야 합니다. 비무균 공정의 실제 위험이 제품이 실내 공기에 노출되는 것이 아니라 원료 간의 교차 오염인 경우, 중요한 통제 수단은 무균 맥락에서 차용한 실내 등급의 기류 분류가 아니라 원료 분리, 이송, 그리고 사용 간 장비 전용 또는 세척을 규율하는 것들입니다.

따라서 비멸균 공정에 대한 설계상의 핵심 질문은 “이 공정이 멸균 상태에 얼마나 근접해야 하는가”가 아니라, “이 두 가지 위험 범주 중 실제로 어떤 것이 존재하며, 그 특정 경로를 차단하기 위해서는 어떤 통제 조치가 필요한가”입니다.”

지역별 보호, 이송, 여과 및 룸 시스템 경계의 위치 파악

공정 위험 프로파일이 수립되면, 장비 패키지는 각 제어 경계가 물리적으로 및 기능적으로 어디서 시작하고 끝나는지를 명시해야 합니다. 이러한 경계는 기본적으로 작업실의 가장자리나 개별 장비의 가장자리와 일치하지 않기 때문입니다. 국소 보호 장치는 앞서 식별된 제품 노출 지점 및 작업자 개입 지점을 기준으로 위치가 결정되며, 단순히 공정이 이루어지는 장치의 설치 면적뿐만 아니라, 제품이 외부 환경에 노출되는 특정 지점과 그 노출 지점 근처에서 작업자가 개입하는 지점까지 포괄해야 합니다.

이송 제어는 제품 노출 지점이 아니라 자재 이동 경로 및 해당 이송 지점을 기준으로 위치가 결정됩니다. A 전송 경계 주 원자재 투입만 다루고 동일한 공정에 원료를 공급하는 2차 이송 지점은 무시할 경우, 지역 보호 경계가 애초에 다루도록 설계되지 않은 취약점이 남게 됩니다. 바로 이 지점에서 다음과 같은 장비 계열이 패스 박스 또는 VHP 패스 박스는 국소적 보호와는 별개로 명확히 정의된 역할을 수행합니다. 이 장치들은 이송 경계를 구체적으로 관리하며, 그 배치 위치는 단순히 실내 구조상 이송이 편리한 곳이 아니라, 실제로 서로 다른 통제 구역 간에 자재가 이동하는 지점과 일치해야 합니다.

여과에는 국소 보호 및 이송과는 별개로, 여과가 장비와 해당 장비에 공기를 공급하는 실내 시스템에 대해 어디에서 시작되고 끝나는지에 대한 경계 문제가 있습니다. A 층류 기류 장치 제품 구역에 국소적인 보호 기능을 제공하는 것은, 비록 둘 다 동일한 공간에 설치되어 있더라도 일반적인 실내 공기를 공급하는 실내 수준의 여과 기능과는 다른 여과 역할을 수행합니다. 이 두 가지를 혼동할 경우, 프로젝트 팀은 두 기능이 완전히 다른 노출 지점을 대상으로 함에도 불구하고, 실내 수준의 여과 성능이 층류 공기 유동 장치가 제공하고자 하는 국소적인 보호 기능을 대체한다고 오해할 수 있습니다.

실 시스템의 경계는 할당된 실 등급과 이미 설정된 국소 및 장비 제어의 한계를 고려하여 마지막으로 결정됩니다. 실 시스템은 국소 보호, 이송 제어 및 여과가 이미 담당하고 있는 경계 외부의 전반적인 환경을 책임지며, 다른 경계들이 명확히 정의되지 않은 부분을 보완하는 역할을 하는 것은 아닙니다. 설계 검토에서는 제품이 노출되는 모든 지점과 물질이 이동하는 모든 지점에 대해, 이 네 가지 경계 중 어느 것이 책임을 지는지 추적할 수 있어야 하며, 설명되지 않은 간극이나 중복이 없어야 합니다. 프로젝트 팀이 제공하는 노출 지점, 이동 지점 및 지정된 실 등급에 대한 정보는, 사후에 장비 선정 내용을 바탕으로 재구성하는 대신, 구성 검토 단계에서 경계별 검토를 진행할 수 있게 해줍니다.

장비 및 시설 제어 시스템과 적격성 평가 및 모니터링의 연계

장비 선정과 시설 설계는 오염 관리 전략의 최종 목표가 아니라, 절차, 모니터링 및 적격성 평가를 포함하는 상호 연계된 시스템의 구성 요소입니다. 무균 공정의 경우, 이러한 연계성은 구조적인 필수 요건입니다. 즉, 해당 전략은 각 요소가 개별적으로 자체 사양을 충족하는지 여부가 아니라, 시설, 장비, 절차, 모니터링 및 적격성 평가가 서로 유기적으로 작동함을 입증해야 합니다. FFU나 여과 장치가 개별적으로는 정상적으로 작동하더라도, 해당 장비가 공정 내에서 차지하는 위치와 관련된 고장 모드를 감지하도록 주변 모니터링 체계가 설계되지 않았다면 무균 공정을 지원하지 못할 수 있습니다.

즉, 적격성 입증 자료는 앞서 설정된 해당 장비가 차지하는 구체적인 범위를 기준으로 검토되어야 합니다. 단독 장비로서만 적격성을 인정받은 장비는 시설-장비-절차-모니터링의 조합이 무균 공정이 요구하는 대로 기능한다는 사실을 입증하지 못합니다. 이러한 연관성은 시스템 수준에서 입증되어야 하므로, 적격성 계획 수립 시 이를 일반적인 장비 점검 목록으로 취급하기보다는 공정의 개방/폐쇄 단계 분류 및 제품 노출 지점을 참조해야 합니다.

비멸균 공정의 경우에도 동일한 논리가 적용되지만, 위험의 근거는 다릅니다. 비멸균 교차 오염 위험에 대한 모니터링은 멸균 공정에서 지정하는 공기 중 입자 모니터링 지점이 아니라, 해당 위험과 관련된 자재 분리 및 이송 지점을 중심으로 설계되어야 합니다. 무균 공정의 모니터링 템플릿을 수정하여 비무균 공정의 모니터링 계획을 수립할 경우, 그 결과로 만들어진 계획은 비무균 공정의 실제 위험 경로가 지나지 않는 지점을 모니터링하는 반면, 실제 교차 오염이나 제품 보호와 관련된 경로는 모니터링되지 않을 수 있습니다.

실질적인 의미는 모니터링 및 적격성 평가 계획을 장비 사양만으로는 확정할 수 없다는 점입니다. 이러한 계획은 애초에 관리 경계를 결정했던 것과 동일한 공정 분류(노출 지점, 무균 요구 사항, 오염 경로, 개입 위치, 자재 흐름)에 따라 달라집니다. 프로젝트 진행 중 해당 분류가 변경되는 경우(예를 들어, 원래 밀폐형으로 가정되었던 단계가 개방형으로 재설계되는 경우 등), 원래 분류를 바탕으로 수립된 모니터링 및 적격성 평가 계획은 더 이상 공정에 부합하지 않으므로 새로운 경계를 기준으로 재평가되어야 합니다.

각 무균 또는 비무균 대조군의 타당성을 입증하는 설계 근거

이 과정을 통해 내려지는 각 설계 결정 — 공정 분류, 무균 오염 방지 조치의 적용 또는 유보, 제품 보호와 교차 오염 위험의 구분, 통제 경계 설정 등 — 은 이를 정당화할 근거가 필요하며, 해당 근거는 그것이 뒷받침하는 결정의 범위와 일치해야 합니다. EU GMP 부속서 1 무균 의약품에 특화하여 시설, 장비, 절차, 모니터링 및 적격성 평가를 연계하는 시설 전반의 오염 관리 전략을 뒷받침합니다. 부속서 1의 적용 범위가 비무균 제품에 자동으로 확대되지 않으므로, 이를 비무균 공정에 적용된 관리 조치를 정당화하는 데 활용하려면 해당 적용 사례를 별도로 문서화하고 그 자체의 근거에 따라 정당화해야 합니다.

ISO 14644-4:2022 이 표준은 근거의 또 다른 부분, 즉 설계, 시공, 시운전 및 검증 전 과정에 걸친 클린룸 요구 사항을 뒷받침합니다. 이 표준은 클린룸이 어떻게 건설되고 검증되는지를 다루고 있지만, 어떤 공정 기술이 적용되어야 하는지 또는 특정 공정에 어떤 제약 등급이 필요한지는 규정하지 않습니다. 이러한 결정은 시공 표준 자체가 아니라, 앞서 수행된 공정 분류 작업을 통해 이루어져야 합니다. 특정 실 등급의 근거로 ISO 14644-4를 인용하는 프로젝트 팀은 해당 표준이 뒷받침하는 범위를 벗어난 것입니다. 이 표준은 설계-시공-검증 절차를 뒷받침할 뿐, 등급 할당을 정당화하지는 않습니다.

ICH(9Q R1) 이 방법은 이러한 결정의 기반이 되는 위험 평가 체계, 즉 의약품 품질 위험에 대한 체계적인 평가, 관리, 의사소통 및 검토를 뒷받침하지만, 클린룸 기준치나 장비 사양 자체를 정하지는 않습니다. 이는 프로젝트 팀이 앞서 설명한 분류 및 경계 설정 결정을 체계화할 수 있는 방법일 뿐, 해당 방법을 적용하여 도출된 구체적인 수치의 출처는 아닙니다.

각 결정을 실제로 이를 뒷받침하는 증거와 연결시키는 것은 무균 오염 방지 전략 결정문은 명시된 범위 내에서 부록 1을 인용하고, 실 내 설계 및 검증 결정문은 시공 및 검증 범위 내에서 ISO 14644-4를 인용하며, 위험 평가 프로세스 결정문은 결과물 자체가 아닌 프레임워크로서 ICH Q9(R1)을 인용합니다. 프로젝트 문서가 명시된 범위 외의 결론을 내리기 위해 이러한 출처 중 하나를 인용하는 경우—예를 들어, 별도의 문서 없이 비멸균 제어를 정당화하기 위해 부록 1을 인용하거나, 특정 등급 지정을 정당화하기 위해 ISO 14644-4를 인용하는 경우—이러한 불일치는 바로 설계 검토 과정에서 장비 패키지(모든 제약용 모듈형 클린룸, 본 프로젝트에 제안된 패스 박스 또는 층류 공기 흐름 장치의 구성은, 해당 장치가 해결하고자 하는 공정 위험에 대해 검증된 것으로 간주됩니다.

자주 묻는 질문

Q: 무균 공정과 비무균 공정이 동일한 클린룸 설계 방식을 사용할 수 있습니까?
A: 각 공정에 대한 통제 조치가 타당할 때에만 가능합니다. 실 등급을 지정하거나 국소적 보호 조치 및 실 수준의 통제 조치가 필요한 부분을 결정하기 전에, 제품의 노출 정도, 무균 요구 사항, 오염 경로, 작업자의 개입, 자재 흐름을 분류해야 합니다.

Q: 무균 오염 방지 기준은 언제 비무균 구역에 적용되어야 하는가?
A: 특정 무균 대조군은 해당 대조군이 비무균 제품과 관련이 있거나 교차 오염 위험이 있다는 사실이 문서화되어 있는 경우에만 적용해야 합니다. 그러한 근거가 없는 한, A/B 등급 에어록, 장벽 또는 모니터링 기준을 비무균 공정에 무분별하게 적용해서는 안 됩니다.

Q: 클린룸 및 장비 옵션을 비교하기 전에 어떤 프로젝트 정보를 준비해야 합니까?
A: 개방 및 폐쇄 단계, 제품 노출 지점, 작업자 개입, 오염 경로, 자재 이동 경로 및 이송 지점을 나타내는 공정도를 작성하십시오. 이 정보는 모듈형 클린룸, 국소 기류 보호 장치, 패스스루 장비, 여과 장치 또는 실내 시스템이 어디에서 시작되고 끝나는지를 정의하는 데 도움이 됩니다.

Q: 구매자는 현장 장비 제어 장치와 실내 시스템 간의 불일치를 어떻게 방지할 수 있을까요?
A: 선택된 공정에 대해 장비 패키지에 국소 보호, 이송 제어, 여과 및 실 시스템 제어의 경계를 명시하도록 요구해야 합니다. 그런 다음 해당 경계를 관련 시설 규정, 절차, 모니터링 및 적격성 평가 활동과 연계해야 합니다.

Q: 최종 통제 전략을 정당화하기 위해서는 어떤 증거가 필요한가?
A: 각 통제 수단을 정의된 공정 위험과 연계하고, 각 권한은 해당 범위 내에서만 행사해야 합니다. EU GMP 부록 1은 무균 오염 통제 전략을, ISO 14644-4는 검증을 통한 클린룸 설계를, ICH Q9(R1)은 품질-위험 프로세스를 각각 뒷받침하지만, 이들 중 어느 하나만으로는 프로젝트별 클린룸 등급이나 장비 사양을 제시할 수 없습니다.