Прежде чем в рамках проекта по работе с фармацевтическими порошками перейти к этапу выбора оборудования, необходимо определить, что именно должно защищать помещение или камера: продукт, оператора или следующую партию, в которую не должно попасть ни следа от этой. Это решение не носит универсальный характер. Оно зависит от самого порошка и от того, на каком этапе последовательности операций — приемки, отбора проб, взвешивания, дозирования, загрузки, очистки и утилизации отходов — фактически происходит контакт.

Свойства порошка и этапы его обработки, определяющие задачу проектирования

Концепцию чистой комнаты или камеры невозможно выбрать до тех пор, пока не будут определены характеристики порошка и связанного с ним технологического процесса. Степень активности определяет базовые требования к уровню локализации, которым должен соответствовать остальной проект; материал, с которым работают при заданной степени активности, изменяет представление о том, что считается “приемлемым” в отношении воздушных потоков, доступа и очистки, и эти особенности не отражаются в общей классификации чистоты. Пылеобразование — это переменная, не связанная с активностью. Высокоактивный порошок, который к тому же обладает когезией и не рассыпается, ведет себя при открытой перегрузке иначе, чем порошок с более низкой активностью, который легко образует аэрозоль; поэтому эти два материала могут требовать разных решений в отношении воздушных потоков и герметичности, даже если другие параметры проекта кажутся схожими.

Масштаб партии влияет на занимаемую площадь и продолжительность воздействия. Процесс, при котором небольшие объёмы материала кратковременно проходят через открытый этап, создаёт иные проблемы с локализацией, чем процесс, при котором большие объёмы материала находятся в открытой конфигурации в течение длительного времени, поскольку как продолжительность, так и объём влияют на то, какое количество пыли может попасть в воздух до того, как граница системы вновь будет закрыта. Если процесс требует открытой обработки, в отличие от закрытой или локализованной перекачки, при выборе оборудования необходимо учитывать окно воздействия, которое в закрытой системе не возникало бы в таком же виде.

Близость оператора определяет, что является главной задачей: защита оператора от пыли, предотвращение попадания загрязнений в продукт или и то, и другое одновременно. Операция, выполняемая оператором, стоящим непосредственно у открытого слоя порошка, представляет собой иную конструктивную задачу, чем операция, при которой оператор взаимодействует через закрытый интерфейс. Сложность очистки является заключительным фактором, и именно на этом этапе часто проверяется целесообразность конструкции: материал, который комкуется, прилипает к поверхностям или который трудно полностью извлечь из камеры, изменяет требования к интерфейсу очистки, который должно поддерживать оборудование, и влияет на то, насколько уверенно можно запускать следующий цикл производства без риска остаточного перекрестного загрязнения. Каждое из этих свойств должно быть задокументировано до того, как будет предложена концепция на уровне помещения или камеры, поскольку один и тот же номинальный процесс может требовать различного оборудования в зависимости от того, как сочетаются эти факторы.

Обеспечение баланса между защитой продукции и контролем за рабочим персоналом и предотвращением перекрестного загрязнения

После определения характеристик порошка и технологического процесса начинается более сложный этап: обеспечение защиты продукта и локализация оператора не всегда ведут к одинаковым конструктивным решениям. Защита продукта от загрязнения из окружающего пространства, как правило, требует создания положительного давления в рабочей зоне по отношению к окружающему пространству, чтобы загрязнения из окружающей среды не могли проникнуть в открытый поток продукта. Защита оператора от порошка, как правило, требует создания отрицательного давления или потока воздуха внутрь в той же рабочей зоне, чтобы пыль, образующаяся у источника, отводилась от зоны дыхания, а не выталкивалась наружу. Одна камера или помещение не может одновременно обеспечивать оба режима давления для одного и того же этапа работы, поэтому именно лицо, несущее ответственность за риски, — а не само оборудование — должно решить, какая цель имеет приоритет, когда они противоречат друг другу.

Это не является универсальным ответом для всех проектов. На одном и том же производственном объекте может выпускаться как продукт, при производстве которого основной проблемой является воздействие на оператора, так и продукт, при производстве которого главным требованием является стерильность или чистота; при этом конфигурация воздушных потоков, подходящая для одного из них, может негативно повлиять на другой, если будет применяться без соответствующих корректировок. В случаях, когда одно и то же помещение предполагается использовать для производства нескольких продуктов или выполнения нескольких этапов технологического процесса, в ходе обсуждения проекта необходимо определить, какой приоритет преобладает на каждом этапе, а не исходить из того, что одно соотношение давлений является “установкой герметичности” для всего помещения.

Контроль перекрестного загрязнения вводит третий аспект, отличающийся как от защиты продукции, так и от защиты оператора: он касается того, куда может попасть выброшенная частица, чтобы достичь другого продукта, а не только того, покидает ли она непосредственную рабочую зону. Этап, который надлежащим образом изолирован для обеспечения безопасности оператора, всё же может допускать достаточную остаточную миграцию, создающую риск перекрестного загрязнения для последующей партии или соседнего технологического процесса, особенно если границы очистки или перемещения не совпадают с местами фактического оседания пыли. Рассмотрение этих трех целей отдельно, а не трактовка “изоляции” как единого недифференцированного требования, позволяет лицу, ответственному за риски, четко определить приоритеты для каждого этапа работы, вместо того чтобы оставлять решения по воздушным потокам и давлению неявными при выборе оборудования.

Отображение на карте процессов приёма, отбора проб, взвешивания, дозирования, заправки, очистки и утилизации отходов

Та же логика «утечки и перекрестного загрязнения» действует на каждом этапе последовательности, однако момент, в который она применяется, зависит от того, какое действие физически выполняет оператор. Приемка — это момент, когда контейнер впервые попадает в контролируемую среду, и в данном случае важно определить, может ли внешняя поверхность контейнера или его отверстие стать источником загрязнения до начала любой обработки. Отбор проб и взвешивание Оба способа предполагают вскрытие контейнера и кратковременное воздействие окружающей среды на порошок, а это означает, что те же соображения относительно запыленности и открытого обращения, о которых говорилось ранее, напрямую применимы и в данном случае: материал, образующий взвешенные в воздухе частицы, создает на этих этапах иные условия воздействия, чем материал, который этого не делает.

Дозирование и загрузка расширяют сферу применения мер по предотвращению открытого обращения на более длительный или интенсивный процесс перекачки, при котором порошок перемещается из одной емкости или резервуара в другую, а не просто на короткое время остается открытым. Именно в этом случае масштаб партии наиболее непосредственно влияет на эффективность систем локализации, поскольку более длительная или объемная перекачка увеличивает период, в течение которого границы системы локализации должны функционировать без перебоев. Очистка представляет собой отдельный этап со своим собственным профилем риска: именно на этом этапе необходимо удалить остатки порошка от предыдущей операции, прежде чем оборудование или помещение можно будет считать готовыми для работы с другим продуктом, а описанная ранее сложность очистки определяет, насколько уверенно можно установить такую готовность. Удаление отходов завершает последовательность операций и поднимает тот же вопрос об утечке, что и при приеме материала в начале процесса: может ли материал, покидающий контролируемое пространство, нести с собой загрязнение.

Именно последовательное отображение этих этапов, а не рассмотрение “работы с порошком” как единого недифференцированного вида деятельности, позволяет проектной группе точно определить, где необходимо установить границу и какой тип границы требуется для каждого этапа. Пошаговая схема также позволяет понять, в каких случаях одно устройство может использоваться на нескольких этапах, а в каких требуется отдельное оборудование или отдельная зона помещения из-за изменения требований к локализации или давлению при переходе от одного этапа к другому.

Выбор границ помещения, отсека, системы фильтрации и перекачки в зависимости от назначения

После составления схемы технологических операций и определения приоритетов защиты в рамках проекта можно определить, какая граница чистой зоны относится к какой точке. Граница на уровне помещения или модульной чистой комнаты является подходящей сферой применения, когда цель контроля распространяется на всю деятельность или пространство в целом, а не на отдельную операцию — например, когда общая чистота помещения обеспечивает выполнение нескольких этапов, каждый из которых не требует независимой локальной изоляции. Граница на уровне рабочего места, напротив, подходит для конкретного этапа работы, когда изоляция или защита продукта должны обеспечиваться локально, без необходимости соблюдения тех же условий во всем окружающем помещении.

A дозирование, концепция камеры для отбора проб или взвешивания оценивается на основе тех же характеристик порошка и технологического процесса, которые были определены ранее, но при этом применяются именно к данному конкретному этапу, а не к процессу в целом. Использование того же самого порошка может обосновать установку границ камеры на этап взвешивания при этом в окружающем помещении действуют более общие и менее строгие требования к чистоте, при условии, что схема технологического процесса подтверждает, что другие этапы последовательности не требуют такой же локальной изоляции.

Вопросы фильтрации и границ BIBO касаются другого аспекта: в каких случаях воздух, покидающий контролируемую зону, должен проходить этап фильтрации перед выпуском или перед рециркуляцией, а в каких случаях проект требует конфигурация «мешок-в-мешок-из-мешка» чтобы обеспечить возможность замены фильтра без подвергания персонала воздействию накопленных загрязнений. Данная граница определяется не столько отдельным этапом работы, сколько общей схемой технологических операций и требованиями проекта к локализации, поскольку она касается дальнейшей судьбы воздуха и отфильтрованного материала после их выхода за пределы непосредственной рабочей зоны, а не самой рабочей зоны.

Границы передачи — это места физического соприкосновения зафиксированных на схеме этапов — точки, в которых материал, оборудование или отходы переходят из одной контролируемой зоны в другую. Именно в этих переходных точках последовательность операций по приему, отбору проб, взвешиванию, дозированию, загрузке, очистке и удалению отходов либо формирует целостную стратегию локализации, либо рушится, поскольку передача, не согласованная с границами по обеим сторонам, может вновь привести к воздействию, которое и было призвано предотвратить выбор помещений и камер. Читатели, оценивающие Фармацевтические модульные чистые помещения концепция в противовес Стенд для выдачи, Стенд для дегустации, Стенд для взвешивания Эти концепции, по сути, определяют, где заканчивается граница на уровне помещения и начинается граница на уровне кабины для каждого шага на карте.

Определение интерфейсов подачи давления, вытяжки, доступа и очистки для поставщиков

После определения границ в проекте необходимо также указать, как каждая из них соприкасается с объектом и с оборудованием поставщика. Соединение под давлением является первым и наиболее значимым, поскольку именно здесь ранее выявленный конфликт между защитой продукта и локализацией рисков для оператора превращается в конкретное требование к объекту: поставщику необходимо знать не просто “локализация” как цель, но и то, какое соотношение давлений — положительное по отношению к окружающей среде или отрицательное — применяется на каждом указанном этапе, а также нужно ли изменять это соотношение между технологическими этапами, обслуживаемыми одним и тем же оборудованием.

Конфигурация системы вытяжки напрямую зависит от решения, касающегося давления: если в рабочей зоне требуется отрицательное давление или приток воздуха внутрь, всасываемый воздух должен куда-то уходить, и в рамках проекта необходимо определить, будет ли этот вытяжной воздух фильтроваться перед выпуском, рециркулироваться или направляться в существующую систему объекта. Именно в этом случае становится актуальной конфигурация BIBO, если в рамках проекта установлено, что замена фильтра в данной точке системы должна происходить без подвергания персонала воздействию веществ, уловленных фильтром.

Интерфейс доступа определяет, как операторы, материалы и оборудование перемещаются через границу без нарушения её целостности — например, как контейнер попадает в камеру или помещение, при этом открытие или закрытие точки доступа не нарушает только что установленный перепад давления. Интерфейс очистки — последний и в некоторых отношениях самый сложный для определения, поскольку он должен согласовывать сложность очистки конкретного порошка с физической конструкцией границы: поверхность или геометрия, которые легко очищаются от одного материала, могут задерживать остатки другого, и поставщику требуются те же характеристики порошка и процесса, разработанные ранее, чтобы предложить конфигурацию, которую действительно можно очистить в соответствии со стандартом, требуемым проектом при переходе от одного продукта к другому. Четкое определение этих четырёх интерфейсов, а не описание общих требований к герметичности, позволяет поставщику во время рассмотрения предложения преобразовать приоритеты проекта в области рисков в конкретную конфигурацию оборудования.

Перед заявлением о соответствии требованиям по локализации или взрывозащите необходимо предоставить подтверждающие данные по проекту

Ни одно из приведенных выше обоснований не дает оснований утверждать, что стандартная конфигурация камеры или помещения обеспечивает определенные показатели локализации, пределы воздействия или уровень взрывозащиты. Показатели локализации зависят от конкретного проекта: они определяются свойствами материала, характеристиками продукта, токсикологическими данными, фактическим ходом технологического процесса и режимом очистки, применяемым между операциями, а также доказательствами, требуемыми регулирующими органами в юрисдикции, где реализуется проект, и в отношении данного продукта. Структурированный подход к оценке рисков, подобный тому, который описан в Руководство ISPE «Базовые принципы», том 7: Производство с учетом рисков, поддерживает метод оценки риска перекрестного загрязнения с использованием предельных значений, основанных на критериях безопасности для здоровья, однако опубликованное резюме данного руководства само по себе не содержит данных по конкретным продуктам, необходимых для реализации того или иного проекта; эти данные должны быть получены на основе собственных данных проекта, касающихся материалов, технологических процессов и нормативных требований.

Пределы воздействия основаны на той же логике. ICH Q9(R1) устанавливает основанный на рисках подход к управлению рисками, связанными с качеством — оценке, контролю, информированию и анализу, проводимым с соблюдением формальностей, соразмерных уровню риска, — однако не устанавливает значений по локализации, чистым помещениям, воздействию или эксплуатационным характеристикам оборудования. Эти значения, если они применимы, определяются на основе токсикологических данных по конкретному продукту и требований регулирующих органов, регулирующих данный проект, а не самой системой управления рисками.

Взрывозащита относится к той же категории: это требование, связанное с конкретным материалом и используемым технологическим процессом, а не стандартная характеристика типовой конструкции камеры или помещения. Если свойства порошка вызывают сомнения относительно необходимости взрывозащиты, решение по этому вопросу зависит от данных о материале и технологическом процессе, характерных для конкретного проекта, и должно быть подтверждено до того, как будет сделано предположение о том, что какое-либо оборудование обеспечивает такую защиту. Руководство ISPE по передовой практике в области локализации активных соединений по тематике имеет отношение к вопросам, касающимся сильнодействующих веществ и герметичности камер, однако конкретные требования, методы испытаний и предельные значения в нём не установлены; при реализации проекта, опирающегося на данное руководство, необходимо ознакомиться с ним непосредственно, а не делать выводы о его содержании, исходя исключительно из тематического совпадения. Во всех трех областях формул изобретения схема одинакова: упомянутые здесь рамки оценки рисков описывают, как структурировать оценку, а не то, какими будут итоговые показатели локализации, воздействия или взрывозащиты для данного порошка, данного технологического процесса и данной конфигурации оборудования.

Часто задаваемые вопросы

Q: Можно ли применять одну и ту же концепцию чистой комнаты или камеры ко всем этапам работы с порошком?
A: Не следует полагать, что одно понятие подходит для всего процесса в целом. Необходимо отдельно проанализировать этапы приёма, отбора проб, взвешивания, дозирования, загрузки, очистки и удаления отходов, а затем определить, в каких местах открытое обращение с материалами, близость оператора, выделение пыли или точки перегрузки влияют на установление требуемых границ.

Q: Какую информацию следует подготовить перед сравнением помещения с кабиной для дозирования, отбора проб или взвешивания?
A: Оцените степень активности порошка, его пылеобразующую способность, масштаб партии, этапы открытой обработки, близость оператора и сложность очистки с учетом предполагаемой эксплуатации. Используйте один и тот же сценарий эксплуатации для каждого предложения, чтобы сравнение касалось реальных вопросов локализации, защиты продукта и очистки, а не только номинальных характеристик оборудования.

Q: Кто должен принимать решение в тех случаях, когда требования к защите оборудования и локализации оператора диктуют выбор различных вариантов воздушных потоков или давления?
A: Ответственное лицо за риски проекта должно указать, какая граница защиты имеет приоритет на каждом этапе эксплуатации. Этот приоритет следует зафиксировать наряду с выявленными путями выброса пыли и перекрестного загрязнения, чтобы предложения по давлению и воздушным потокам можно было оценивать с учетом четко сформулированного решения по проекту.

Q: Что должен предоставить покупатель поставщикам, чтобы можно было объективно сравнить предложения по аренде помещений, выставочных стендов, системам фильтрации и транспортировке?
A: Укажите назначение и схему этапов обработки, требуемые границы на каждом этапе, а также проектные решения в отношении интерфейсов давления, вытяжки, доступа и очистки. Кроме того, укажите, где рассматривается возможность установки границы фильтрации или BIBO, а также какие проектные требования к локализации утечек должны быть учтены в предложении.

Q: Можно ли считать эффективность локализации, пределы воздействия или взрывозащиту стандартными характеристиками камеры?
A: Не следует исходить из того, что стандартное описание кабины гарантирует определённый результат. Необходимо сформулировать утверждение на основе соответствующих данных о материалах, продукте, токсикологии, технологическом процессе, очистке, нормативных требованиях и предполагаемом назначении, а затем оценить предлагаемую конфигурацию с учётом этих конкретных для проекта факторов.