HEPA-фильтр для туннеля депирогенизации определяется по зонам, а не по туннелю в целом: входная (загрузочная) зона, горячая (нагревательная) зона и выходная (охлаждающая) зона характеризуются разными температурами воздуха, направлениями воздушного потока и соотношениями давления, и именно эти три локальных условия определяют выбор фильтрующего материала, конструкцию рамы и уплотнителей, положение корпуса, а также те испытания, которые реально можно провести в данной зоне. Решающими факторами являются фактическая температура воздействия на каждой поверхности фильтра, направление воздушного потока на границе раздела зон, а также соотношение давлений между каждой зоной и прилегающим помещением или барьером. Маркировка, относящаяся ко всему туннелю, такая как “высокотемпературный HEPA”, описывает семейство продуктов; она не определяет границу раздела на корпусе в зоне охлаждения или доступ для испытаний в секции нагрева.

Функции зон, определяющие требования к фильтрации

Начните с определения функций каждой зоны в зависимости от того, какое воздействие она оказывает на проходящие через неё тару, поскольку функциональное назначение процесса определяет условия, в которых фильтр должен работать, и степень очистки, которую он должен обеспечивать. Входная зона принимает промытую тару из предшествующего участка и, как правило, подаёт отфильтрованный воздух на влажное или только что промытое стекло. Горячая зона удерживает тару при повышенной температуре в течение заданного времени выдержки для достижения снижения уровня эндотоксинов, на котором основан весь технологический процесс, при этом воздух рециркулирует через фильтр при этой температуре. Выходная зона охлаждает тару до условий, характерных для линии розлива, и подает отфильтрованный воздух в зону, которая обычно примыкает к асептической среде розлива.

Эти три функции предъявляют к характеристикам фильтра противоположные требования. Входной фильтр работает в условиях, близких к окружающим, но подвергается наибольшей нагрузке твердыми частицами, поступающими из расположенной выше промывочной установки и помещения, в которое он выходит. Фильтр «горячей зоны» работает в условиях высоких температур, поэтому свойства связующего материала фильтрующего элемента, материал рамы и химический состав уплотнительных материалов имеют здесь большее значение, чем в любой другой части туннеля. Выпускной фильтр является последней ступенью фильтрации перед поступлением тары в зону розлива, поэтому его уплотнительная конструкция и целостность установленного узла имеют решающее значение для работы последующих участков линии.

Перед определением конструкции необходимо сопоставить эти функции. Распространенной ошибкой при составлении технического задания является копирование конструкции фильтра для «горячей зоны» во всех трех секциях ради простоты, что приводит к увеличению затрат на входе и может привести к неопределенности интерфейса на выходе, либо копирование конструкции, рассчитанной на условия окружающей среды, в «горячую зону», где связующее вещество и герметик выходят из строя в первую очередь. Запишите, какую функцию выполняет каждая зона и в каких условиях, а уже затем определите соответствующую конструкцию.

Параметры температуры, расхода воздуха и давления для каждого участка

Записывайте данные о температурном воздействии, направлении воздушного потока, соотношении давлений, расположении корпуса и доступе отдельно для каждой зоны, поскольку один показатель для всего туннеля не может отразить особенности каждого конкретного участка. Температура, которую должен выдерживать фильтр, — это температура на его рабочей поверхности во время нормальной эксплуатации, а также во время любых циклов стерилизации или нагрева, выполняемых туннелем; она отличается от температуры пребывания контейнера или температуры помещения на стороне загрузки. Если температура рабочей поверхности не указана, она определяется тепловыми характеристиками конкретного участка туннеля, предоставленными поставщиком оборудования; никакие сведения в описании самого фильтра не могут её предоставить.

Направление воздушного потока имеет значение, поскольку оно определяет, какая сторона фильтра является чистой, а в какую зону поступает отфильтрованный воздух. В туннеле воздух, выходящий из фильтра зоны выхода, поступает в пространство, где находятся открытые стерилизованные контейнеры, поэтому направление и заданный профиль скорости в этом участке определяют, что должна показать проверка воздушного потока. Соотношения давления определяют ту же границу с другой стороны: заданное соотношение между горячей зоной и зоной охлаждения, а также между зоной охлаждения и прилегающей зоной розлива, предотвращает проникновение менее чистого воздуха к открытым контейнерам.

Расположение корпуса и доступ к нему — это параметры, которые чаще всего оставляют на этап монтажа, и именно они определяют, возможна ли проверка герметичности. Если фильтр «горячей зоны» расположен внутри изолированной камеры без доступной точки впрыска аэрозоля на входе и без доступной для сканирования поверхности на выходе, то метод проверки герметичности установленного фильтра необходимо определить еще на этапе проектирования, а не выявлять во время ввода в эксплуатацию. Оцените доступ к фильтру, корпусу и предполагаемым местам проведения испытаний по каждой зоне, и в ходе экспертизы проекта можно будет устранить сложные моменты, пока проект еще находится на стадии разработки.

Фильтр по расположению конструкций и соединительных элементов корпуса

Конструкция фильтра определяется местными условиями воздухообмена, а конструкция корпуса зависит от способа крепления, герметизации и доступа к фильтру в данном месте. В зонах с температурой окружающей среды или близкой к ней обычно в качестве отправной точки используются традиционные конструкции фильтров HEPA со стандартными материалами рамы и уплотнением с помощью прокладок или геля. Если рабочая поверхность фильтра подвергается воздействию повышенной температуры, выбор переходит к высокотемпературной конструкции, в которой связующее вещество фильтрующего материала, сепаратор или система поддержки складок, материал рамы и уплотнитель рассчитаны на длительное термическое воздействие; YOUTH поставляет высокотемпературные фильтры HEPA для данной задачи, а параметром, определяющим выбор, является указанная температура непрерывной эксплуатации на поверхности фильтра.

Выбор интерфейса корпуса — это отдельное решение, не связанное с самим фильтром. Эффективность фильтра напрямую зависит от герметичности соединения между его рамой и корпусом, а при повышенной температуре это уплотнение должно выдерживать многократные термоциклы и различное тепловое расширение рамы фильтра и окружающей конструкции. Уточните у поставщика туннеля, как закрепляется фильтр, какова герметичность соединения при рабочей температуре, а не в холодном состоянии, и предусмотрены ли в корпусе определённые точки доступа со стороны входа и выхода. Эти три ответа дадут вам больше информации о рабочих характеристиках установленного узла, чем данные об эффективности самого фильтра.

Доступность также зависит от местоположения, что определяет план технического обслуживания. Входные и выходные фильтры, как правило, более доступны и зачастую их можно заменить при обычном доступе к линии, в то время как фильтр в «горячей зоне» внутри нагреваемого пленума может потребовать охлаждения, снятия панели и соблюдения определенной последовательности действий, установленной поставщиком оборудования. Уточните метод замены и требуемое состояние туннеля для каждой позиции на этапе рассмотрения проекта, поскольку фильтр, к которому невозможно добраться без демонтажа нагревательной секции, становится причиной планового простоя, а не плановой операции.

Размеры, глубина, тип рамы и тип уплотнения должны определяться на основании фактического чертежа корпуса для каждой зоны, а не в соответствии с общими техническими условиями для туннеля. В случае выбора сменного фильтра для существующего туннеля определяющим документом является чертеж корпуса или проверенные измерения существующей рамы, выполненные на месте; номинального размера, взятого из перечня деталей, недостаточно для обеспечения герметичности.

Заводская документация и подтверждающие материалы по квалификации установленного оборудования

Заводская документация и данные об аттестации установленного фильтра отвечают на разные вопросы, и именно в том, что одно принимается за другое, чаще всего заключается источник ошибок в документации по фильтрам. Заводская документация описывает фильтр в том виде, в каком он был изготовлен — его конструкцию, согласованные протоколы заводских испытаний для выбранного экземпляра и использованные материалы. Данные об аттестации установленного фильтра описывают фильтр в его корпусе, в данном туннеле, с данным расходом воздуха и данным уплотнением — именно эта конфигурация имеет значение для проходящего через него продукта.

Приложение 15 к EudraLex, том 4 Это представляет собой жизненный цикл: требования пользователя и квалификация проекта определяют, что должно делать оборудование и как будет продемонстрировано его функционирование, а последующие приемочные мероприятия обеспечивают соответствующие доказательства, при этом утвержденные протоколы проекта определяют, какие этапы, испытания и критерии приемки применяются. Эта последовательность полезна как с коммерческой, так и с технической точки зрения, поскольку она указывает, что следует включить в техническое задание на закупку. Если в пользовательских требованиях указаны функции зон, интерфейсы и планируемые доказательства, то на этапе заводской приемочной проверки появляется конкретный результат, который необходимо предоставить.

В процессе производства стерильных лекарственных средств план фильтрации должен быть частью стратегии контроля загрязнения на производственном объекте, а не представлять собой отдельный документ. Приложение 1 к GMP ЕС определяет стратегию контроля загрязнения в качестве основополагающей рамки и охватывает квалификацию целостности установленных фильтров, воздушного потока, давления, визуализации и регенерации для стерильного производства в ЕС, при этом конкретные испытания и критерии зависят от функций оборудования, уровня риска и применимого стандарта испытаний. Этикетка фильтра, независимо от её формулировки, является характеристикой продукта, а не результатом соблюдения GMP; связующим звеном между ними являются утвержденные доказательства квалификации и стратегия, которая их предусматривает.

Установите эти рамки в письменной форме до начала закупок. Укажите, какие заводские документы должны поставляться вместе с фильтрами, какие проверки будут проводиться в рамках проекта и на каком этапе каждая из них осуществляется. Решение о том, является ли тот или иной набор результатов приемлемым, принимается в соответствии с утвержденной процедурой проекта и уполномоченным лицом, ответственным за утверждение, а не может быть заранее определено в технических условиях на фильтры.

Решения относительно методов испытаний в «горячей зоне» и задокументированные ограничения

Определите метод испытания «горячей зоны» на этапе разработки протокола, поскольку именно в зоне нагрева запланированная установка измерительного оборудования, скорее всего, окажется нецелесообразной, а недокументированные обходные решения создадут наибольшие проблемы при приемочных испытаниях. Сложность носит физический характер: методы испытаний с использованием аэрозолей зависят от стабильного, измеримого воздействия аэрозоля перед фильтром и от возможности сканирования или отбора проб после него, а изолированная высокотемпературная камера может не обеспечивать ни того, ни другого при рабочей температуре, в то время как многие стандартные испытательные аэрозоли не подходят для использования при повышенной температуре.

ISO 14644-3:2019 определяет установленные методы испытаний для чистых помещений и зон и допускает применение согласованных альтернативных процедур, при этом четко указывая, что альтернативный метод не обязательно эквивалентен методу, который он заменяет, и что универсального предельного значения для приемки проекта не существует. Именно так следует поступать в случае ограничений, связанных с «горячей зоной»: если запланированное измерение не может быть выполнено в соответствии с инструкцией, в протоколе фиксируется обоснованная альтернатива, условия её выполнения, обоснование и утверждение, а также указывается, что именно демонстрирует альтернатива по сравнению с запланированным измерением, а что — нет.

Проверки воздушного потока и давления в «горячей зоне» дополняют доказательства целостности, а не заменяют их. Подтвержденное направление воздушного потока и подтвержденные соотношения давлений свидетельствуют о том, что зона ведет себя в соответствии с проектом на своих границах; они ничего не говорят о пути утечки через фильтрующий материал или вокруг него. Если вопрос о пути утечки остается открытым, честным подходом является разработка задокументированной альтернативной процедуры с указанием её ограничений, а не замена одного типа доказательств другим. Выбор методов испытаний и периодичность проверок установленных фильтров HEPA является самостоятельной дисциплиной, и решения, принимаемые в отношении зон входа и выхода, как правило, носят более традиционный характер, чем решения, касающиеся секции нагрева.

Пакет документов для приемки в рамках закупок и валидации

Пакет документов для приемки представляет собой набор документов, позволяющий отделу закупок заказать нужные фильтры, а отделу проверки — спланировать сбор необходимых доказательств; он должен быть сформирован в виде единого пакета, а не в виде разрозненных вложений к заказу на поставку. В его основу входят шесть элементов: спецификация определения зон, спецификация сопряжения фильтра и корпуса, спецификация заводских подтверждающих документов, протокол квалификации установленного оборудования, протокол метода работы в горячей зоне и протокол утверждения. Каждый из этих элементов необходим, поскольку от него зависит принятие того или иного решения, и именно поэтому их объединение в один пакет ослабляет его эффективность.

Составляйте пакет документов именно в таком порядке, поскольку каждый элемент определяет следующий. Описания зон фиксируют местные условия; перечень интерфейсов преобразует эти условия в конструкцию фильтра, местоположение корпуса и маршрут доступа для замены; перечень заводской документации указывает, что должно поставляться вместе с товаром; протокол монтажа определяет, что и на каком этапе будет измеряться в рамках проекта; а запись о «горячей зоне» указывает, где запланированное измерение было заменено обоснованной альтернативой и что охватывает эта альтернатива. Протокол утверждения идет последним, поскольку именно на этом этапе владелец процесса, поставщик оборудования и команда по валидации подтверждают критерии, специфичные для данного проекта.

Критерии приемки должны быть разработаны с учетом конкретного проекта. Не существует универсальных значений, применимых ко всем туннелям для депирогенизации, и критерии, заимствованные из протокола другого объекта, не будут соответствовать характеристикам воздушного потока, геометрии корпуса или стратегии контроля загрязнения данного туннеля. Если какой-либо критерий на момент размещения заказа остается не определённым, следует отметить его как «не определённый» с указанием ответственного лица, а не вписывать какое-либо правдоподобное число, которое впоследствии придётся обосновывать.

Для продуктивного обсуждения технических требований с поставщиком фильтров необходимо заранее подготовить чертежи участков туннеля с указанием размеров каркаса корпуса и схемы уплотнений, заявленной температуры непрерывной эксплуатации на каждой поверхности фильтра, направления воздушного потока и предполагаемого расхода воздуха на каждую зону, схемы давления между зонами туннеля и прилегающими помещениями, доступности к каждому фильтру, а также методов испытаний, предусмотренных вашим протоколом. Имея все эти данные под рукой, вопросы, касающиеся конструкции и взаимодействия, можно решить в ходе одного разговора, а не решать их заново при вводе в эксплуатацию.

Часто задаваемые вопросы

Q: Можно ли использовать одну и ту же спецификацию HEPA-фильтра для всех зон туннеля депирогенизации?
A: Только после того, как зоны входа, нагрева и выхода будут сопоставлены по отдельности. Объединять требования следует только в тех случаях, когда технологическая роль, температурные воздействия, взаимосвязь между воздушным потоком и давлением, сопряжение корпусов, доступ и данные по квалификации явно совпадают; в противном случае спецификации должны оставаться отдельными для каждой зоны.

Q: Обеспечит ли использование высокотемпературного фильтра HEPA соответствие туннеля требованиям к стерильному производству?
A: Нет. Выбор фильтра должен быть увязан со стратегией контроля загрязнения на объекте и утвержденным циклом квалификации, при этом для соответствующих функций зоны должны быть определены показатели целостности, расхода воздуха и давления в установленном состоянии. Этакетка фильтра или заводская документация сами по себе не могут служить подтверждением соответствия установленного фильтра требованиям GMP.

Q: Как покупатель может сравнить предложения поставщиков, в которых зоны или результаты испытаний описываются по-разному?
A: Перед сравнением предложений соотнесите каждое из них с одинаковыми определениями зон и этапами подтверждения. Попросите каждого поставщика указать местные условия, взаимодействие с фильтрами и корпусом, заводскую документацию, предусмотренные проверки, условия испытаний и ограничения для каждой зоны; рассматривайте отсутствующие или имеющие иной объем пункты как вопросы, требующие разъяснения, а не как эквивалентные предложения.

Q: В каких случаях ограниченный доступ к точкам тестирования следует рассматривать как проблему проектирования оборудования?
A: Решать эту проблему следует до начала закупок, если предполагаемое расположение корпуса или условия доступа не позволяют использовать выбранные встроенные точки тестирования в соответствии с планом. В таком случае команда может скорректировать интерфейс или зафиксировать обоснованную альтернативную процедуру в утвержденном протоколе, вместо того чтобы обнаружить это ограничение во время приемочных испытаний.

Q: Что должна решить команда перед принятием альтернативной процедуры испытаний в «горячей зоне»?
A: Определить точную сложность измерения, альтернативную процедуру, условия её выполнения, обоснование, этап квалификации, критерии приемки, специфичные для проекта, а также известные ограничения. Владелец процесса, поставщик оборудования и команда по валидации должны утвердить эту документацию до начала закупок, поскольку альтернативная процедура не является автоматически эквивалентной запланированному измерению.