Filtr HEPA w tunelu do usuwania pirogенów jest dobierany w zależności od strefy, a nie od całego tunelu: strefa wlotowa (załadunkowa), strefa gorąca (ogrzewania) oraz strefa wylotowa (chłodzenia) charakteryzują się różnymi temperaturami powietrza, kierunkami przepływu powietrza i relacjami ciśnieniowymi, a te trzy lokalne warunki determinują dobór materiału filtracyjnego, konstrukcję ramy i uszczelnienia, położenie obudowy oraz testy, które można tam realistycznie przeprowadzić. Decydującymi czynnikami są rzeczywista temperatura, na jaką narażona jest każda powierzchnia filtra, kierunek przepływu powietrza na styku poszczególnych stref oraz relacje ciśnieniowe między każdą strefą a przylegającym pomieszczeniem lub barierą. Oznaczenie obowiązujące dla całego tunelu, takie jak “HEPA do wysokich temperatur”, opisuje rodzinę produktów; nie określa ono jednak połączenia obudowy w strefie chłodzenia ani dostępu do testów w sekcji ogrzewania.

Funkcje strefowe determinujące wymagania dotyczące filtracji

Należy zacząć od określenia funkcji każdej strefy na podstawie tego, jak faktycznie oddziałuje ona na przechodzące przez nią pojemniki, ponieważ to właśnie funkcja procesu określa warunki atmosferyczne, w jakich filtr musi funkcjonować, oraz poziom czystości, jaki musi zapewnić. Strefa wlotowa przyjmuje umyte pojemniki z obszaru położonego wyżej w linii produkcyjnej i zazwyczaj dostarcza przefiltrowane powietrze do mokrego lub świeżo umytego szkła. Strefa gorąca utrzymuje pojemniki w podwyższonej temperaturze przez określony czas przebywania, aby osiągnąć redukcję endotoksyn, na której opiera się cały proces, przy czym powietrze jest recyrkulowane poprzez filtrację w tej temperaturze. Strefa wylotowa schładza pojemniki do warunków panujących na linii rozlewniczej i dostarcza przefiltrowane powietrze do strefy, która zazwyczaj przylega do aseptycznego środowiska rozlewniczego.

Te trzy funkcje powodują, że wymagania dotyczące filtrów są zróżnicowane. Filtr wlotowy pracuje w warunkach zbliżonych do otoczenia, ale jest narażony na największe obciążenie cząstkami stałymi pochodzącymi z umywarki znajdującej się przed nim oraz z pomieszczenia, do którego jest podłączony. Filtr w strefie wysokiej temperatury jest narażony na obciążenia termiczne, dlatego właściwości spoiwa materiału filtracyjnego, materiału ramy oraz składu chemicznego uszczelniacza mają większe znaczenie niż w jakimkolwiek innym miejscu tunelu. Filtr wylotowy stanowi ostatni etap filtracji przed dotarciem pojemników do strefy napełniania, dlatego jego uszczelnienie oraz integralność zainstalowanego zespołu mają największe znaczenie dla dalszej strefy roboczej.

Przed określeniem konstrukcji należy najpierw zdefiniować te funkcje. Częstym błędem w specyfikacji jest kopiowanie konstrukcji filtra dla strefy wysokiej temperatury we wszystkich trzech sekcjach ze względu na prostotę, co powoduje wzrost kosztów na wlocie i może nadal pozostawiać interfejs wylotowy niezdefiniowany, lub kopiowanie konstrukcji przeznaczonej do pracy w warunkach otoczenia do strefy wysokiej temperatury, gdzie spoiwo i uszczelniacz ulegają uszkodzeniu jako pierwsze. Należy zapisać, jaką funkcję pełni każda strefa i w jakich warunkach powietrznych ją realizuje, a dopiero potem określić konstrukcję.

Dane dotyczące temperatury, natężenia przepływu i ciśnienia dla każdej sekcji

Należy oddzielnie rejestrować ekspozycję na temperaturę, kierunek przepływu powietrza, zależności ciśnieniowe, lokalizację obudowy oraz dostęp dla każdej strefy, ponieważ jedna wartość dla całego tunelu nie może określić wszystkich warunków brzegowych. Temperatura, którą filtr musi wytrzymać, to temperatura na jego powierzchni czołowej podczas normalnej pracy oraz podczas wszelkich cykli sterylizacji lub podgrzewania przeprowadzanych w tunelu, co nie jest równoznaczne z temperaturą przebywania pojemnika ani temperaturą pomieszczenia po stronie załadunkowej. W przypadku braku podania tej temperatury czołowej należy kierować się danymi termicznymi dostarczonymi przez dostawcę sprzętu dla konkretnego odcinka tunelu; żadna informacja zawarta w opisie samego filtra nie może jej dostarczyć.

Kierunek przepływu powietrza ma znaczenie, ponieważ określa, która strona filtra jest czysta, a do której strefy trafia przefiltrowane powietrze. W tunelu powietrze opuszczające filtr strefy wylotowej trafia do przestrzeni, w której znajdują się odsłonięte, wysterylizowane pojemniki, więc kierunek i zamierzony profil prędkości w tym odcinku określają, co musi wykazać kontrola przepływu powietrza. Stosunki ciśnień wyznaczają tę samą granicę od drugiej strony: zamierzony stosunek między strefą gorącą a strefą chłodzącą oraz między strefą chłodzącą a przylegającym obszarem napełniania zapobiega przedostawaniu się mniej czystego powietrza w kierunku odsłoniętych pojemników.

Lokalizacja obudowy i dostęp do niej to czynniki, które najczęściej pozostawia się do rozstrzygnięcia dopiero na etapie montażu, a to właśnie one decydują o tym, czy przeprowadzenie testu szczelności jest wykonalne. Jeśli filtr strefy gorącej znajduje się wewnątrz izolowanej komory, bez dostępnego punktu wtrysku aerozolu przed filtrem i bez powierzchni po stronie wylotowej, którą można skanować, wówczas metoda przeprowadzania testu szczelności musi zostać ustalona na etapie projektowania, a nie odkryta dopiero podczas uruchamiania. Należy określić dostęp do filtra, obudowy i proponowanych miejsc testowych strefa po strefie, a przegląd projektu pozwoli rozwiązać trudne kwestie, gdy tunel jest jeszcze w fazie projektowej.

Filtrowanie konstrukcji i połączeń obudowy według lokalizacji

Konstrukcja filtra jest dostosowana do lokalnych warunków atmosferycznych, a sposób połączenia z obudową zależy od tego, w jaki sposób filtr jest zamocowany, uszczelniony i dostępny w danym miejscu. W strefach o temperaturze otoczenia lub zbliżonej do niej punktem wyjścia są zazwyczaj konwencjonalne konstrukcje filtrów HEPA ze standardowymi materiałami ramowymi oraz uszczelnieniem za pomocą uszczelki lub żelu. Tam, gdzie powierzchnia filtru pracuje w podwyższonej temperaturze, wybór kieruje się ku konstrukcji wysokotemperaturowej, w której spoiwo medium filtracyjnego, separator lub układ podtrzymujący fałdy, materiał ramy oraz uszczelniacz są przystosowane do długotrwałego narażenia termicznego; YOUTH dostarcza filtry HEPA odporne na wysokie temperatury do tego zastosowania, a parametrem decydującym o wyborze jest podana temperatura ciągłej pracy na powierzchni czołowej filtra.

Wybór obudowy to kwestia niezależna od samego filtra. Jakość filtra zależy od szczelności połączenia między jego ramą a obudową, a w podwyższonej temperaturze uszczelnienie to musi wytrzymać powtarzające się cykle termiczne oraz różnice w rozszerzalności między ramą filtra a otaczającą konstrukcją. Należy zapytać dostawcę tunelu, w jaki sposób filtr jest zamocowany, jak wygląda uszczelnienie w temperaturze roboczej, a nie w stanie zimnym, oraz czy obudowa zapewnia określone punkty dostępu po stronie wlotowej i wylotowej. Te trzy odpowiedzi dostarczają więcej informacji na temat wydajności zespołu po zainstalowaniu niż sama klasa wydajności filtra.

Dostęp różni się również w zależności od lokalizacji, co ma wpływ na plan konserwacji. Filtry wlotowe i wylotowe są zazwyczaj łatwiej dostępne i często można je wymienić przy normalnym dostępie do przewodu, podczas gdy filtr w strefie wysokiej temperatury wewnątrz ogrzewanej komory może wymagać schłodzenia, demontażu panelu oraz wykonania określonej sekwencji czynności ustalonej przez dostawcę sprzętu. Należy potwierdzić metodę wymiany oraz wymagany stan tunelu dla każdej pozycji podczas przeglądu projektu, ponieważ filtr, do którego nie można dotrzeć bez demontażu sekcji grzewczej, staje się elementem wymagającym planowanego przestoju, a nie rutynowej czynności.

Wymiary, głębokość, rodzaj ramy i typ uszczelnienia należy ustalać na podstawie rzeczywistego rysunku obudowy dla każdej strefy, a nie na podstawie ogólnej specyfikacji tunelu. W przypadku doboru filtra zamiennego do istniejącego tunelu dokumentem nadrzędnym jest rysunek obudowy lub zweryfikowany pomiar terenowy istniejącej ramy; rozmiar nominalny zaczerpnięty z wykazu części nie wystarcza do zagwarantowania szczelności.

Dokumentacja fabryczna a dowody kwalifikacji instalacji

Dokumentacja fabryczna i dokumentacja kwalifikacyjna dotycząca filtra w stanie zamontowanym odpowiadają na różne pytania, a mylenie jednej z nich z drugą jest najczęstszą przyczyną błędów w dokumentacji dotyczącej filtrów. Dokumentacja fabryczna opisuje filtr w stanie wyprodukowanym — jego konstrukcję, uzgodnione wyniki testów fabrycznych dla wybranego egzemplarza oraz zastosowane materiały. Dokumentacja kwalifikacyjna dotycząca filtra w stanie zamontowanym opisuje filtr w obudowie, w tym tunelu, przy danym przepływie powietrza i danym uszczelnieniu, co stanowi jedyną konfigurację mającą znaczenie dla przepływającego przez niego produktu.

Załącznik 15 do EudraLex, tom 4 przedstawia to jako cykl życia: wymagania użytkownika i kwalifikacja projektu określają, co urządzenie musi robić i w jaki sposób zostanie wykazane, że to robi, a późniejsze działania związane z odbiorem dostarczają dowodów, przy czym zatwierdzone protokoły projektu określają, które etapy, testy i kryteria odbioru mają zastosowanie. Ta sekwencja jest przydatna zarówno z komercyjnego, jak i technicznego punktu widzenia, ponieważ wskazuje, co należy uwzględnić w specyfikacji zakupowej. Jeśli wymagania użytkownika określają funkcje stref, interfejsy oraz planowane dowody, etap odbioru fabrycznego ma konkretne wytyczne, zgodnie z którymi należy dostarczyć produkt.

W przypadku produkcji leków sterylnych plan filtracji powinien stanowić część strategii kontroli zanieczyszczeń w zakładzie, a nie funkcjonować jako odrębny element. Załącznik 1 do GMP UE określa strategię kontroli zanieczyszczeń jako ramy odniesienia i obejmuje kwalifikację integralności zainstalowanych filtrów, przepływu powietrza, ciśnienia, wizualizacji oraz odzysku w ramach sterylnej produkcji w UE, przy czym konkretne badania i kryteria zależą od funkcji sprzętu, ryzyka oraz obowiązującej normy badawczej. Etykieta filtra, niezależnie od jej treści, stanowi cechę produktu, a nie wynik zgodności z GMP; tym, co łączy te dwa elementy, są zatwierdzone dowody kwalifikacji oraz strategia, która je wymaga.

Należy ustalić te wytyczne na piśmie przed rozpoczęciem zamówienia. Należy określić, jakie dokumenty fabryczne muszą być dostarczone wraz z filtrami, jakie kontrole po montażu zostaną przeprowadzone w ramach projektu oraz na jakim etapie każda z nich ma zostać przeprowadzona. To, czy dany zestaw wyników jest akceptowalny, stanowi decyzję o dopuszczeniu, którą podejmuje się zgodnie z zatwierdzoną procedurą projektu oraz wyznaczoną osobą zatwierdzającą – nie jest to kwestia, o której specyfikacja filtra może zdecydować z góry.

Decyzje dotyczące metod badawczych w strefie wysokiego ryzyka oraz udokumentowane ograniczenia

Należy ustalić metodę badania strefy wysokiej temperatury już na etapie opracowywania protokołu, ponieważ właśnie w sekcji grzewczej planowane zainstalowanie urządzeń pomiarowych najprawdopodobniej okaże się niewykonalne, a nieudokumentowane obejście tego problemu spowoduje najwięcej kłopotów podczas odbioru. Trudność ma charakter fizyczny: metody testowe z użyciem aerozoli wymagają stabilnego, mierzalnego strumienia aerozolu przed filtrem oraz dostępu do skanowania lub pobierania próbek za filtrem, a izolowana komora wysokotemperaturowa może nie zapewniać żadnej z tych możliwości w temperaturze roboczej, podczas gdy wiele standardowych aerozoli testowych nie nadaje się do stosowania w podwyższonej temperaturze.

ISO 14644-3:2019 określa ustalone metody badawcze dla pomieszczeń czystych i stref czystych oraz dopuszcza uzgodnione procedury alternatywne, zaznaczając jednocześnie, że alternatywa niekoniecznie jest równoważna z metodą, którą zastępuje, oraz że nie istnieje uniwersalny próg akceptacji projektu. Jest to właściwy sposób postępowania w przypadku ograniczeń związanych ze strefą gorącą: jeśli planowany pomiar nie może zostać przeprowadzony zgodnie z opisem, w protokole odnotowuje się uzasadnioną alternatywę, warunki, w jakich została ona zastosowana, uzasadnienie oraz zatwierdzenie, a także określa się, co ta alternatywa wykazuje, a czego nie wykazuje w porównaniu z planowanym pomiarem.

Kontrole przepływu powietrza i ciśnienia w strefie gorącej stanowią uzupełnienie dowodów integralności, a nie ich zamiennik. Potwierdzony kierunek przepływu powietrza i potwierdzona zależność ciśnieniowa wskazują, że strefa zachowuje się zgodnie z projektem na swoich granicach; nie mówią one jednak nic o ścieżce wycieku przez lub wokół medium filtracyjnego. W przypadku gdy kwestia ścieżki wycieku pozostaje otwarta, uczciwym rozwiązaniem jest udokumentowana procedura alternatywna wraz z określeniem jej ograniczeń, a nie zastępowanie jednego rodzaju dowodu innym. Wybór metod badawczych i częstotliwość kontroli zainstalowanych filtrów HEPA stanowi odrębną dyscyplinę, a rozwiązania stosowane w strefach wlotowych i wylotowych są zazwyczaj bardziej konwencjonalne niż te stosowane w sekcji grzewczej.

Pakiet akceptacyjny dotyczący zamówień i walidacji

Pakiet akceptacyjny to zbiór dokumentów, który umożliwia działowi zaopatrzenia zamówienie odpowiednich filtrów, a działowi walidacji – zaplanowanie odpowiednich dowodów; powinien on być zebrany w jedną całość, a nie w postaci rozproszonych załączników do zamówienia. Jego podstawę stanowi sześć elementów: harmonogram definicji stref, harmonogram połączeń filtrów z obudowami, harmonogram dokumentacji fabrycznej, protokół kwalifikacji instalacji, protokół metodologii dla strefy gorącej oraz protokół zatwierdzenia. Każdy z tych elementów istnieje, ponieważ od niego zależy inna decyzja, dlatego też ich konsolidacja osłabia kompletność pakietu.

Należy opracować pakiet w tej kolejności, ponieważ każdy element determinuje kolejny. Definicje stref określają warunki lokalne; harmonogram interfejsów przekształca te warunki w konstrukcję filtra, lokalizację obudowy oraz trasę dostępu do wymiany; harmonogram dokumentacji fabrycznej określa, co musi być dostarczone wraz z towarem; protokół instalacji określa, co będzie mierzone w ramach projektu i na jakim etapie; natomiast dokumentacja strefy gorącej wskazuje, gdzie planowany pomiar został zastąpiony uzasadnioną alternatywą oraz co ta alternatywa obejmuje. Dokumentacja zatwierdzenia znajduje się na końcu, ponieważ jest to moment, w którym właściciel procesu, dostawca sprzętu oraz zespół walidacyjny potwierdzają kryteria specyficzne dla danego projektu.

Kryteria akceptacji powinny być dostosowane do konkretnego projektu. Nie ma jednej uniwersalnej wartości, która miałaby zastosowanie do wszystkich tuneli do depirogenizacji, a kryteria zaczerpnięte z protokołu innego zakładu nie będą odpowiadały przepływowi powietrza, geometrii obudowy ani strategii kontroli zanieczyszczeń w danym tunelu. Jeśli w momencie składania zamówienia jakieś kryterium pozostaje jeszcze otwarte, należy je odnotować jako otwarte wraz z podaniem nazwiska właściciela, zamiast wpisywania wartości, która wygląda na wiarygodną, ale której poprawność trzeba będzie później uzasadniać.

Aby rozmowa z dostawcą filtrów na temat specyfikacji przebiegła owocnie, należy przygotować rysunki przekroju tunelu przedstawiające wymiary ramy obudowy i układ uszczelnień, podaną temperaturę ciągłej pracy na każdej powierzchni filtra, kierunek przepływu powietrza i przewidywany przepływ w każdej strefie, schemat ciśnienia między strefami tunelu a przyległymi pomieszczeniami, dostępność przestrzeni serwisowej przy każdej pozycji filtra oraz metody testowe przewidziane w protokole. Mając te informacje pod ręką, kwestie konstrukcyjne i dotyczące połączeń można wyjaśnić podczas jednej rozmowy, zamiast czekać, aż pojawią się one ponownie podczas uruchomienia instalacji.

Często zadawane pytania

Q: Czy dla każdej strefy tunelu do usuwania pirogенów można zastosować tę samą specyfikację filtra HEPA?
A: Dopiero po oddzielnym porównaniu stref wlotowej, gorącej i wylotowej. Wymagania należy łączyć tylko wtedy, gdy można wykazać zgodność pod względem roli w procesie, ekspozycji temperaturowej, zależności między przepływem powietrza a ciśnieniem, połączeń z obudową, dostępu oraz dowodów kwalifikacji; w przeciwnym razie specyfikację należy utrzymać jako odrębną dla poszczególnych stref.

Q: Czy zastosowanie filtra HEPA odpornego na wysokie temperatury gwarantuje, że tunel spełni wymagania dotyczące produkcji sterylnej?
A: Nie. Wybór filtra musi być powiązany ze strategią kontroli zanieczyszczeń w zakładzie oraz zatwierdzonym cyklem kwalifikacyjnym, przy czym dla odpowiednich funkcji strefy należy określić parametry integralności, przepływu powietrza i ciśnienia po zainstalowaniu. Sama etykieta filtra lub dokumentacja fabryczna nie mogą stanowić podstawy do stwierdzenia zgodności z GMP po zainstalowaniu.

Q: W jaki sposób nabywca może porównać oferty dostawców, w których opisy stref lub wyniki badań są przedstawione w różny sposób?
A: Przed porównaniem poszczególnych ofert należy przyporządkować każdą z nich do tych samych definicji stref i etapów weryfikacji. Należy poprosić każdego dostawcę o określenie lokalnych warunków, interfejsu między filtrem a obudową, dokumentacji fabrycznej, zainstalowanych mechanizmów kontrolnych, warunków testowych oraz ograniczeń dla każdej strefy; brakujące lub różniące się zakresem pozycje należy traktować jako kwestie wymagające wyjaśnienia, a nie jako równoważne oferty.

Q: Kiedy kwestię ograniczonego dostępu do testów należy rozwiązać w ramach projektowania sprzętu?
A: Należy to zrobić przed zakupem, gdy proponowana lokalizacja obudowy lub dostęp uniemożliwiają wykorzystanie wybranych punktów testowych zgodnie z planem. Zespół może wówczas dostosować interfejs lub udokumentować uzasadnioną procedurę alternatywną w zatwierdzonym protokole, zamiast odkrywać to ograniczenie dopiero podczas odbioru.

Q: O czym zespół powinien zdecydować przed zaakceptowaniem alternatywnej procedury testowej w strefie gorącej?
A: Należy określić dokładną trudność pomiaru, procedurę alternatywną, jej warunki operacyjne, uzasadnienie, etap kwalifikacji, kryteria akceptacji specyficzne dla projektu oraz znane ograniczenia. Właściciel procesu, dostawca sprzętu oraz zespół walidacyjny powinni zatwierdzić tę dokumentację przed zakupem, ponieważ procedura alternatywna nie jest automatycznie równoważna z planowanym pomiarem.