Dans un tunnel de dépyrogénisation, le filtre HEPA est défini par zone et non par tunnel : la zone d’entrée (chargement), la zone chaude (chauffage) et la zone de sortie (refroidissement) sont chacune soumises à des températures de l’air, des directions de flux d’air et des rapports de pression différents ; ces trois conditions locales déterminent le choix du média filtrant, la conception du cadre et des joints d’étanchéité, la position du boîtier ainsi que les essais pouvant être raisonnablement effectués à cet endroit. Les facteurs déterminants sont la température d’exposition réelle au niveau de chaque face du filtre, la direction du flux d’air à l’interface de chaque zone, ainsi que le rapport de pression entre chaque zone et la pièce ou la barrière adjacente. Une mention valable pour l’ensemble du tunnel, telle que “ HEPA haute température ”, décrit une famille de produits ; elle ne définit pas l’interface au niveau du boîtier de la zone de refroidissement ni l’accès aux essais dans la section de chauffage.

Fonctions des zones qui déterminent les exigences en matière de filtration

Commencez par définir chaque zone en fonction de ce qu’elle apporte concrètement aux récipients qui la traversent, car la fonction du processus détermine les conditions atmosphériques auxquelles le filtre doit résister et le niveau de propreté qu’il doit garantir. La zone d’entrée reçoit les récipients lavés provenant d’une zone en amont et fournit généralement de l’air filtré au-dessus du verre humide ou récemment lavé. La zone chaude maintient les récipients à une température élevée pendant un temps de séjour défini afin d’atteindre la réduction des endotoxines sur laquelle repose le processus, l’air étant recyclé après filtration à cette température. La zone de sortie refroidit les récipients pour les ramener aux conditions de la ligne de remplissage et fournit de l’air filtré à une zone qui jouxte généralement l’environnement de remplissage aseptique.

Ces trois fonctions imposent des exigences différentes en matière de spécifications des filtres. Le filtre d’entrée fonctionne dans des conditions proches de la température ambiante, mais est confronté à la charge de particules la plus élevée provenant du laveur en amont et de la pièce dans laquelle il débouche. Le filtre de la zone chaude est soumis à des contraintes thermiques ; par conséquent, la composition du liant du média filtrant, le matériau du cadre et la composition chimique du mastic d’étanchéité revêtent une importance plus grande ici que partout ailleurs dans le tunnel. Le filtre de sortie constitue la dernière étape de filtration avant que les conteneurs n’atteignent la zone de remplissage ; ainsi, son système d’étanchéité et l’intégrité de l’ensemble installé sont d’une importance capitale pour la zone de travail en aval.

Définissez ces fonctions avant de déterminer la conception. Une erreur courante dans les cahiers des charges consiste, par souci de simplicité, à reproduire la conception du filtre de la zone chaude sur les trois sections, ce qui augmente le coût au niveau de l’entrée et peut laisser l’interface de sortie indéfinie, ou à transposer une conception adaptée à la température ambiante dans la zone chaude, où le liant et le mastic sont les premiers éléments à céder. Notez clairement le rôle de chaque zone et les conditions atmosphériques dans lesquelles elle fonctionne, puis déterminez la conception en conséquence.

Données relatives à la température, au débit d'air et à la pression pour chaque section

Enregistrez séparément pour chaque zone l’exposition à la température, la direction du flux d’air, les rapports de pression, l’emplacement du boîtier et les conditions d’accès, car une valeur unique pour l’ensemble du tunnel ne permet pas de définir toutes les interfaces. La température qu’un filtre doit supporter est celle mesurée à sa propre face frontale en fonctionnement normal et lors de toute opération de stérilisation ou de montée en température effectuée par le tunnel ; elle ne correspond pas à la température de séjour du conteneur ni à la température ambiante à l’extrémité de chargement. Lorsque cette température frontale n’est pas indiquée, ce sont les données thermiques fournies par le fournisseur de l’équipement pour la section spécifique du tunnel qui s’appliquent ; aucune information figurant dans la description du filtre lui-même ne peut la fournir.

La direction du flux d’air est importante car elle détermine quel côté du filtre est propre et quelle zone reçoit l’air filtré. Dans un tunnel, l’air qui sort du filtre de la zone de sortie pénètre dans l’espace où sont exposés les récipients stérilisés ; ainsi, la direction et le profil de vitesse prévu dans cette section déterminent ce qu’un contrôle du flux d’air doit mettre en évidence. Les rapports de pression définissent la même limite depuis l’autre côté : c’est le rapport prévu entre la zone chaude et la zone de refroidissement, ainsi qu’entre cette dernière et la zone de remplissage adjacente, qui empêche l’air moins propre de migrer vers les récipients exposés.

L'emplacement du boîtier et son accès sont les éléments qui sont le plus souvent laissés de côté jusqu'à l'installation, alors qu'ils déterminent si le test d'intégrité est réalisable. Si un filtre de zone à risque est placé à l'intérieur d'un plénum isolé, sans point d'injection d'aérosols accessible en amont ni face en aval pouvant être scannée, la méthode de test d'intégrité une fois le filtre installé doit alors être définie dès la phase de conception, et non découverte lors de la mise en service. Recensez les accès disponibles au filtre, au boîtier et aux emplacements de test proposés, zone par zone ; l'étude de conception permettra ainsi de résoudre les cas délicats tant que le projet en est encore au stade de la conception.

Filtrer les constructions de filtres et les interfaces de boîtiers par emplacement

La conception du filtre tient compte des conditions locales de ventilation, tandis que l'interface du boîtier est adaptée au mode de fixation, d'étanchéité et d'accès au filtre à cet emplacement. Dans les zones à température ambiante ou proche de celle-ci, on commence généralement par des filtres HEPA classiques, dotés de matériaux de cadre standard et d’une étanchéité assurée par un joint d’étanchéité ou un gel. Lorsque la face du filtre est exposée à des températures élevées, on opte pour une conception haute température dans laquelle le liant du média filtrant, le séparateur ou le dispositif de maintien des plis, le matériau du cadre et le produit d’étanchéité sont tous conçus pour résister à une exposition thermique prolongée ; YOUTH fournit filtres HEPA haute température pour cette application, et le paramètre déterminant le choix est la température de fonctionnement en continu indiquée au niveau de la face du filtre.

Le choix du boîtier est une décision distincte de celle concernant le filtre lui-même. La qualité d’un filtre dépend entièrement de l’étanchéité entre son cadre et son boîtier ; à température élevée, cette étanchéité doit résister à des cycles thermiques répétés et à la dilatation différentielle entre le cadre du filtre et la structure environnante. Demandez au fournisseur du tunnel comment le filtre est fixé, quel est le dispositif d’étanchéité à température de fonctionnement plutôt qu’à froid, et si le boîtier offre des points d’accès définis en amont et en aval. Ces trois réponses vous en diront plus sur les performances de l’ensemble une fois installé que ne le fait le taux d’efficacité du filtre lui-même.

L'accès varie également selon l'emplacement, ce qui influe sur le plan de maintenance. Les filtres d’entrée et de sortie sont généralement les plus accessibles et peuvent souvent être remplacés avec un accès normal à la ligne, tandis qu’un filtre situé dans une zone chaude à l’intérieur d’un plénum chauffé peut nécessiter un refroidissement, le démontage d’un panneau et une séquence définie par le fournisseur de l’équipement. Il convient de confirmer la méthode de remplacement et l’état requis du tunnel pour chaque emplacement lors de la revue de conception, car un filtre inaccessible sans démontage d’une section de chauffage devient alors un élément nécessitant un arrêt planifié plutôt qu’une opération de routine.

Les dimensions, la profondeur, le type de cadre et le type de joint doivent être déterminés en se référant au plan du boîtier correspondant à chaque zone, et non à un cahier des charges générique pour les tunnels. Lorsqu’un filtre de remplacement est prescrit pour un tunnel existant, le plan du boîtier ou une mesure sur site vérifiée du cadre existant fait office de document de référence ; une dimension nominale tirée d’une liste de pièces ne suffit pas à garantir l’étanchéité.

Dossiers d'usine par rapport aux preuves de qualification après installation

Les registres d'usine et les preuves de qualification en situation réelle répondent à des questions différentes, et c'est en confondant les deux que l'on commet le plus souvent des erreurs dans la documentation relative aux filtres. Les preuves d'usine décrivent le filtre tel qu'il a été fabriqué : sa conception, les protocoles d'essais en usine convenus pour l'unité sélectionnée et les matériaux utilisés. Les preuves en situation réelle décrivent le filtre dans son boîtier, dans ce tunnel, avec ce débit d'air et ce joint d'étanchéité, qui constituent la seule configuration qui importe pour le produit qui le traverse.

Annexe 15 du volume 4 d'EudraLex Ce processus s'inscrit dans un cycle de vie : les exigences utilisateur et la qualification de la conception définissent ce que l'équipement doit faire et comment il devra démontrer qu'il le fait, tandis que les activités de réception ultérieures fournissent les preuves, les protocoles approuvés du projet déterminant les étapes, les essais et les critères de réception applicables. Cette séquence est utile tant sur le plan commercial que technique, car elle indique ce qu’il faut inclure dans le cahier des charges d’achat. Si les exigences de l’utilisateur précisent les fonctions des zones, les interfaces et les preuves prévues, la phase de réception en usine dispose alors d’éléments concrets à respecter.

Dans le cadre de la fabrication de médicaments stériles, le plan de filtration doit s’inscrire dans la stratégie de contrôle de la contamination du site plutôt que de constituer une mesure isolée. Annexe 1 des BPF de l'UE définit la stratégie de contrôle de la contamination comme cadre de référence et couvre la qualification de l'intégrité des filtres installés, du débit d'air, de la pression, de la visualisation et de la récupération pour la fabrication stérile au sein de l'UE, les essais et critères concrets dépendant de la fonction de l'équipement, du risque et de la norme d'essai applicable. Une étiquette de filtre, quelle que soit sa formulation, constitue une caractéristique du produit et non un résultat issu des BPF ; ce qui relie les deux, ce sont les preuves de qualification approuvées et la stratégie qui les prescrit.

Définissez cette limite par écrit avant la passation de commande. Précisez quels documents d'usine doivent accompagner les filtres, quels contrôles installés seront effectués dans le cadre du projet, et à quelle étape chacun d'entre eux intervient. La décision quant à l'acceptabilité d'un ensemble de résultats donné relève de la procédure approuvée du projet et de la personne désignée pour la valider ; elle ne peut être prise à l'avance par le cahier des charges du filtre.

Décisions relatives aux méthodes d'essai en zone chaude et limites documentées

Définissez la méthode d’essai de la « zone chaude » dès la phase d’élaboration du protocole, car c’est dans la section de chauffage que l’installation prévue du dispositif de mesure risque le plus d’être irréalisable et qu’une solution de contournement non documentée peut causer le plus de problèmes lors de la réception. La difficulté est d’ordre physique : les méthodes d’essai par aérosol nécessitent une charge d’essai stable et mesurable en amont du filtre, ainsi qu’un accès pour le balayage ou l’échantillonnage en aval ; or, une chambre de distribution isolée à haute température peut ne permettre ni l’un ni l’autre à la température de fonctionnement, tandis que de nombreux aérosols d’essai standard ne sont pas adaptés à des températures élevées.

ISO 14644-3:2019 définit les méthodes d'essai en vigueur pour les salles blanches et les zones propres et autorise le recours à des procédures alternatives convenues, tout en précisant qu'une alternative n'est pas nécessairement équivalente à la méthode qu'elle remplace et qu'il n'existe pas de seuil universel d'acceptation d'un projet. C’est ainsi qu’il convient de traiter une contrainte liée à une zone chaude : si la mesure prévue ne peut être effectuée telle qu’elle est décrite, le protocole consigne l’alternative justifiée, les conditions dans lesquelles elle est mise en œuvre, la justification et l’approbation, et précise ce que l’alternative permet ou non de démontrer par rapport à la mesure prévue.

Les contrôles du débit d'air et de la pression dans la zone chaude viennent s'ajouter aux preuves d'intégrité, sans les remplacer. Une direction de flux confirmée et une relation de pression confirmée indiquent que la zone se comporte conformément à sa conception au niveau de ses limites ; elles ne fournissent aucune information sur l'existence d'une voie de fuite à travers ou autour du média filtrant. Lorsqu'une question relative à une voie de fuite reste en suspens, la démarche la plus honnête consiste à mettre en place une procédure alternative documentée, dont les limites sont clairement énoncées, et non à substituer un type de preuve à un autre. Choix des méthodes d'essai et fréquence des contrôles pour les filtres HEPA installés constitue une discipline à part entière, et les choix effectués pour les zones d'entrée et de sortie seront généralement plus conventionnels que ceux concernant la section de chauffage.

Dossier de réception pour l'approvisionnement et la validation

Le dossier d'acceptation est l'ensemble des documents qui permet au service des achats de commander les filtres appropriés et au service de validation de planifier les preuves nécessaires ; il doit être constitué en un dossier unique plutôt que sous forme de pièces jointes dispersées à un bon de commande. Il comprend essentiellement six éléments : un cahier des charges de définition de zone, un cahier des charges d’interface entre le filtre et son boîtier, un cahier des charges des justificatifs d’usine, un protocole de qualification après installation, un compte-rendu de méthode pour la zone chaude et un compte-rendu d’homologation. Chaque élément a sa raison d’être, car une décision différente en dépend ; c’est pourquoi leur regroupement affaiblit le dossier.

Élaborez le dossier dans cet ordre, car chaque élément conditionne le suivant. Les définitions de zone fixent les conditions locales ; le cahier des charges des interfaces transforme ces conditions en une construction de filtre, un emplacement de logement et un itinéraire d’accès pour le remplacement ; le cahier des charges des justificatifs d’usine précise ce qui doit accompagner les marchandises ; le protocole d’installation précise ce que le projet mesurera et à quelle étape ; et le registre de la zone chaude indique où une mesure prévue a été remplacée par une alternative justifiée et ce que couvre cette alternative. Le registre d’approbation vient en dernier, car c’est à ce stade que le responsable du processus, le fournisseur d’équipements et l’équipe de validation confirment les critères spécifiques au projet.

Veillez à ce que les critères d’acceptation soient spécifiques au projet. Il n’existe pas de valeur générale applicable à tous les tunnels de dépyrogénisation, et les critères empruntés au protocole d’un autre site ne correspondront pas au débit d’air, à la géométrie de l’enceinte ou à la stratégie de contrôle de la contamination de ce tunnel. Lorsqu’un critère est encore en suspens au moment de la commande, indiquez-le comme tel en précisant le nom du responsable, plutôt que de le remplir avec un chiffre apparemment plausible que vous devrez justifier par la suite.

Pour mener une discussion constructive sur le cahier des charges avec un fournisseur de filtres, veillez à disposer des plans des sections du tunnel indiquant les dimensions du châssis du boîtier et le dispositif d’étanchéité, la température de fonctionnement en continu spécifiée au niveau de chaque face du filtre, le sens du flux d’air et le débit prévu par zone, le schéma de pression entre les zones du tunnel et les locaux adjacents, les accès disponibles à chaque emplacement de filtre, ainsi que les méthodes d’essai installées que votre protocole prévoit d’utiliser. Grâce à ces éléments, les questions relatives à la construction et aux interfaces pourront être réglées en une seule discussion, au lieu de refaire surface lors de la mise en service.

Questions fréquemment posées

Q : Une seule spécification de filtre HEPA peut-elle être utilisée pour toutes les zones d'un tunnel de dépyrogénisation ?
A : Ce n'est qu'après avoir comparé séparément les zones d'entrée, de chaleur et de sortie. Ne regroupez les exigences que lorsque le rôle dans le processus, l'exposition à la température, les relations entre le débit d'air et la pression, l'interface avec le boîtier, l'accès et les preuves de qualification sont manifestement alignés ; dans le cas contraire, conservez des spécifications spécifiques à chaque zone.

Q : Le fait de prévoir un filtre HEPA haute température garantit-il que le tunnel répondra aux exigences de fabrication stérile ?
A : Non. Le choix du filtre doit s'inscrire dans le cadre de la stratégie de contrôle de la contamination du site et du cycle de qualification approuvé, avec des preuves de l'intégrité, du débit d'air et de la pression une fois le filtre installé, définies pour les fonctions de la zone concernée. Une étiquette de filtre ou un dossier d'usine ne peut à lui seul établir la conformité aux BPF une fois le filtre installé.

Q : Comment un acheteur peut-il comparer les propositions des fournisseurs qui décrivent les zones ou présentent les résultats des essais de manière différente ?
A : Associez chaque proposition aux mêmes définitions de zones et aux mêmes étapes de validation avant de les comparer. Demandez à chaque fournisseur d'identifier les conditions locales, l'interface entre le filtre et le boîtier, les registres d'usine, les contrôles mis en place, les conditions d'essai et les limitations pour chaque zone ; considérez les éléments manquants ou dont le périmètre diffère comme des points à clarifier plutôt que comme des offres équivalentes.

Q : Quand faut-il traiter la question d’un accès limité aux tests comme un problème de conception de l’équipement ?
A : Il convient de résoudre ce problème avant l’acquisition, lorsque l’emplacement prévu du boîtier ou son accès empêche l’utilisation des points de test installés comme prévu. L’équipe peut alors adapter l’interface ou documenter une procédure alternative justifiée dans le protocole approuvé, plutôt que de découvrir cette limitation lors de la réception.

Q : Que doit décider l’équipe avant d’accepter une procédure alternative de test en zone chaude ?
A : Elle doit définir la difficulté exacte de la mesure, la procédure alternative, ses conditions d’exploitation, sa justification, la phase de qualification, le critère d’acceptation spécifique au projet et les limitations connues. Le responsable du processus, le fournisseur de l’équipement et l’équipe de validation doivent approuver ce document avant l’achat, car une procédure alternative n’est pas automatiquement équivalente à la mesure prévue.