Un filtru HEPA pentru tunelul de depirogenare este specificat pe zone, nu pe tunel: zona de intrare (încărcare), zona fierbinte (încălzire) și zona de ieșire (răcire) prezintă fiecare temperaturi diferite ale aerului, direcții diferite ale fluxului de aer și raporturi de presiune diferite, iar aceste trei condiții locale determină alegerea materialului filtrant, structura cadrului și a materialului de etanșare, poziția carcasei și testele care pot fi efectuate în mod realist în respectivele zone. Factorii decisivi sunt temperatura reală de expunere la fiecare față a filtrului, direcția fluxului de aer la fiecare interfață de zonă și raportul de presiune dintre fiecare zonă și camera sau bariera adiacentă. O etichetă valabilă pentru întregul tunel, precum “HEPA pentru temperaturi ridicate”, descrie o familie de produse; aceasta nu definește interfața la carcasa zonei de răcire sau accesul pentru testare în secțiunea de încălzire.

Funcțiile zonei care determină cerințele de filtrare

Începeți prin a identifica fiecare zonă în funcție de rolul pe care îl îndeplinește efectiv asupra recipientelor care trec prin ea, deoarece funcția procesului determină condițiile de aer în care filtrul trebuie să funcționeze și gradul de curățenie pe care filtrul trebuie să îl asigure. Zona de intrare primește recipiente spălate dintr-o zonă situată în amonte și, de obicei, furnizează aer filtrat peste sticla umedă sau proaspăt spălată. Zona fierbinte menține recipientele la o temperatură ridicată pentru o durată de staționare definită, pentru a atinge reducerea endotoxinelor pe care se bazează procesul, aerul fiind recirculat prin filtrare la acea temperatură. Zona de ieșire răcește recipientele până la condițiile specifice liniei de umplere și furnizează aer filtrat într-o zonă care, de obicei, se învecinează cu mediul de umplere aseptic.

Aceste trei funcții impun cerințe diferite privind specificațiile filtrului. Filtrul de admisie funcționează în condiții apropiate de cele ambientale, dar se confruntă cu cea mai mare încărcătură de particule provenită de la mașina de spălat din amonte și din încăperea în care se deschide. Filtrul din zona fierbinte este supus solicitărilor termice, astfel încât liantul materialului filtrant, materialul cadrului și compoziția chimică a materialului de etanșare sunt mai importante decât în orice altă parte a tunelului. Filtrul de ieșire reprezintă ultima etapă de filtrare înainte ca recipientele să ajungă în zona de umplere, astfel încât sistemul său de etanșare și integritatea ansamblului instalat au cea mai mare importanță pentru zona de lucru din aval.

Stabiliți aceste funcții înainte de a stabili specificațiile de execuție. O greșeală frecventă în specificații este aceea de a copia, din motive de simplitate, structura filtrului pentru zona fierbinte în toate cele trei secțiuni, ceea ce generează costuri suplimentare la intrare și poate lăsa totuși interfața de ieșire nedefinită, sau aceea de a copia o structură prevăzută pentru condiții ambientale în zona fierbinte, unde liantul și materialul de etanșare sunt primele elemente care cedează. Notați care este rolul fiecărei zone și în ce condiții de aer își desfășoară activitatea, iar apoi stabiliți specificațiile de execuție în consecință.

Date privind temperatura, debitul de aer și presiunea pentru fiecare secțiune

Înregistrați separat pentru fiecare zonă expunerea la temperatură, direcția fluxului de aer, relația de presiune, amplasarea carcasei și accesul, deoarece o singură valoare valabilă pentru întregul tunel nu poate defini fiecare interfață. Temperatura pe care un filtru trebuie să o suporte este temperatura de la suprafața sa în timpul funcționării normale și în timpul oricărei operațiuni de sterilizare sau de încălzire efectuată de tunel, care nu este aceeași cu temperatura de menținere a containerului sau cu temperatura camerei la capătul de încărcare. În cazul în care această temperatură la suprafață nu este specificată, ea este determinată de datele termice furnizate de producătorul echipamentului pentru secțiunea specifică a tunelului; nicio informație din descrierea propriu-zisă a filtrului nu o poate furniza.

Direcția fluxului de aer este importantă deoarece definește care parte a filtrului este curată și care zonă primește aerul filtrat. Într-un tunel, aerul care iese din filtrul din zona de ieșire pătrunde în spațiul în care sunt expuse recipientele sterilizate, astfel încât direcția și profilul de viteză prevăzut pe acea secțiune determină ce trebuie să demonstreze o verificare a fluxului de aer. Relațiile de presiune definesc aceeași limită din cealaltă parte: relația prevăzută între zona fierbinte și zona de răcire, precum și între zona de răcire și zona de umplere adiacentă, este cea care împiedică aerul mai puțin curat să migreze către recipientele expuse.

Amplasarea carcasei și accesul sunt elementele care sunt cel mai adesea lăsate la urmă, până în momentul instalării, și tocmai acestea sunt cele care determină dacă testul de integritate este fezabil. Dacă un filtru din zona fierbinte se află în interiorul unei camere de distribuție izolate, fără un punct de injectare a aerosolilor în amonte la care să se poată ajunge și fără o față în aval care să poată fi scanată, atunci metoda de testare a integrității instalate trebuie stabilită încă din faza de proiectare, nu descoperită în timpul punerii în funcțiune. Identificați accesul disponibil la filtru, la carcasă și la locațiile de testare propuse, zonă cu zonă, iar revizuirea proiectului poate rezolva problemele dificile încă din faza de proiectare.

Filtrează structura și interfețele carcasei în funcție de locație

Construcția filtrului se adaptează la condițiile locale de climatizare, iar interfața carcasei ține cont de modul în care filtrul este fixat, etanșat și accesibil în acea locație. În zonele cu temperatură ambiantă sau apropiată de aceasta, punctul de plecare obișnuit îl reprezintă construcțiile HEPA convenționale, cu materiale standard pentru cadru și etanșare cu garnitură sau gel. În cazul în care suprafața filtrului funcționează la temperaturi ridicate, alegerea se îndreaptă către o construcție pentru temperaturi ridicate, în care liantul mediului filtrant, separatorul sau sistemul de susținere a pliurilor, materialul cadrului și materialul de etanșare sunt toate proiectate pentru expunere termică susținută; YOUTH furnizează filtre HEPA pentru temperaturi ridicate pentru această aplicație, iar parametrul care determină alegerea este temperatura de funcționare continuă specificată la suprafața filtrului.

Interfața carcasei este o alegere separată de filtrul în sine. Eficiența unui filtru depinde în totalitate de etanșeitatea dintre cadrul său și carcasă, iar la temperaturi ridicate această etanșeitate trebuie să facă față ciclurilor termice repetate și dilatației diferențiale dintre cadrul filtrului și structura înconjurătoare. Întrebați furnizorul tunelului cum este fixat filtrul, care este sistemul de etanșare la temperatura de funcționare, nu la rece, și dacă carcasa oferă puncte de acces definite în amonte și în aval. Aceste trei răspunsuri vă oferă mai multe informații despre performanța ansamblului instalat decât o face propriul indice de eficiență al filtrului.

Accesul variază, de asemenea, în funcție de locație, ceea ce influențează planul de întreținere. Filtrele de admisie și evacuare sunt, în general, cele mai ușor accesibile și pot fi adesea schimbate prin accesul normal la conductă, în timp ce un filtru din zona fierbinte din interiorul unei camere de distribuție încălzite poate necesita răcirea sistemului, demontarea panoului și respectarea unei secvențe definite de furnizorul echipamentului. Confirmați metoda de înlocuire și starea necesară a tunelului pentru fiecare poziție în cadrul revizuirii proiectului, deoarece un filtru la care nu se poate ajunge fără demontarea unei secțiuni de încălzire devine un element care necesită o oprire planificată, mai degrabă decât una de rutină.

Dimensiunile, adâncimea, tipul cadrului și tipul de etanșare trebuie stabilite pe baza desenului real al carcasei pentru fiecare zonă în parte, și nu pe baza unei specificații generice pentru tunel. În cazul în care se specifică un filtru de înlocuire pentru un tunel existent, desenul carcasei sau o măsurătoare verificată pe teren a cadrului existent constituie documentul de referință; o dimensiune nominală preluată dintr-o listă de piese nu este suficientă pentru a garanta etanșarea.

Înregistrările din fabrică comparativ cu dovezile de calificare a echipamentelor instalate

Înregistrările din fabrică și dovezile de calificare la instalare răspund la întrebări diferite, iar confuzia dintre cele două reprezintă cea mai frecventă sursă de erori în documentația privind filtrele. Dovezile din fabrică descriu filtrul așa cum a fost fabricat — construcția, înregistrările testelor de fabrică convenite pentru unitatea selectată și materialele utilizate. Dovezile de la instalare descriu filtrul în carcasa sa, în acest tunel, cu acest debit de aer și această etanșare, aceasta fiind singura configurație care contează pentru produsul care trece prin el.

Anexa 15 din EudraLex, volumul 4 prezintă acest proces ca pe un ciclu de viață: cerințele utilizatorului și calificarea proiectului definesc ce trebuie să facă echipamentul și modul în care se va demonstra că îndeplinește aceste cerințe, iar activitățile ulterioare de acceptare furnizează dovezile necesare, protocoalele aprobate ale proiectului stabilind etapele, testele și criteriile de acceptare aplicabile. Această secvență este utilă atât din punct de vedere comercial, cât și tehnic, deoarece indică ce trebuie inclus în caietul de sarcini de achiziție. Dacă cerințele utilizatorului specifică funcțiile zonelor, interfețele și dovezile planificate, etapa de acceptare în fabrică are un obiectiv concret pe care să-l îndeplinească.

În cazul fabricării medicamentelor sterile, planul de filtrare trebuie să facă parte din strategia de control al contaminării a unității, și nu să fie un element de sine stătător. EU GMP Anexa 1 stabilește strategia de control al contaminării ca cadru de referință și acoperă calificarea integrității filtrelor instalate, a debitului de aer, a presiunii, a vizualizării și a recuperării pentru producția sterilă din UE, testele și criteriile efective depinzând de funcția echipamentului, de risc și de standardul de testare aplicabil. O etichetă a filtrului, indiferent de formularea acesteia, reprezintă o caracteristică a produsului și nu un rezultat al bunelor practici de fabricație (GMP); ceea ce le leagă pe cele două este dovada de calificare aprobată și strategia care o impune.

Stabiliți această limită în scris înainte de achiziție. Precizați ce documente din fabrică trebuie să însoțească filtrele, ce verificări post-instalare se vor efectua în cadrul proiectului și în ce etapă se află fiecare dintre acestea. Dacă un anumit set de rezultate este acceptabil sau nu este o decizie de acceptare luată în conformitate cu procedura aprobată a proiectului și de către persoana desemnată să aprobe, nu ceva ce specificația filtrului poate stabili în avans.

Decizii privind metodele de testare în zona fierbinte și limitările documentate

Stabiliți metoda de testare a zonei fierbinți încă din etapa de elaborare a protocolului, deoarece secțiunea de încălzire este locul în care instalarea dispozitivului de măsurare prevăzut este cel mai probabil imposibilă, iar o soluție alternativă nedocumentată poate cauza cele mai mari probleme la recepție. Dificultatea este de natură fizică: metodele de testare cu aerosoli depind de o expunere stabilă și măsurabilă în amonte de filtru și de accesul pentru scanare sau prelevare de probe în aval, iar o cameră de distribuție izolată la temperaturi ridicate poate să nu ofere niciuna dintre aceste condiții la temperatura de funcționare, în timp ce mulți aerosoli standard de testare nu sunt adecvați la temperaturi ridicate.

ISO 14644-3:2019 stabilește metodele de testare stabilite pentru camerele curate și zonele curate și permite utilizarea unor proceduri alternative convenite, precizând totodată că o alternativă nu este neapărat echivalentă cu metoda pe care o înlocuiește și că nu există o limită universală de acceptare a proiectului. Aceasta este modalitatea corectă de a gestiona o constrângere legată de o zonă fierbinte: dacă măsurarea planificată nu poate fi efectuată conform instrucțiunilor, protocolul consemnează alternativa justificată, condițiile în care aceasta este efectuată, raționamentul și aprobarea, precum și ce demonstrează și ce nu demonstrează alternativa în comparație cu măsurarea planificată.

Verificările fluxului de aer și ale presiunii în zona fierbinte vin în completarea dovezilor privind integritatea, nu le înlocuiesc. O direcție confirmată a fluxului de aer și o relație confirmată de presiune indică faptul că zona se comportă conform proiectului la limitele sale; ele nu oferă însă nicio informație cu privire la o eventuală cale de scurgere prin sau în jurul mediului filtrant. În cazul în care rămâne o incertitudine cu privire la o eventuală cale de scurgere, abordarea corectă constă într-o procedură alternativă documentată, cu limitările sale precizate, și nu în înlocuirea unui tip de dovadă cu altul. Selectarea metodelor de testare și frecvența testării filtrelor HEPA instalate este o disciplină de sine stătătoare, iar alegerile făcute pentru zonele de intrare și ieșire vor fi, de obicei, mai convenționale decât cele pentru secțiunea de încălzire.

Pachet de acceptare pentru achiziții și validare

Pachetul de acceptare reprezintă ansamblul de documente care permite departamentului de achiziții să comande filtrele potrivite și departamentului de validare să planifice dovezile necesare; acesta trebuie alcătuit sub forma unui singur pachet, nu ca atașamente dispersate la o comandă de achiziție. La baza acestuia se află șase elemente: o listă de definire a zonelor, o listă de interfață între filtru și carcasă, o listă de dovezi din fabrică, un protocol de calificare a instalației, un registru al metodei pentru zona fierbinte și un registru de aprobare. Fiecare element există deoarece de el depinde o decizie diferită, motiv pentru care consolidarea acestora slăbește pachetul.

Elaborați pachetul în această ordine, deoarece fiecare element determină următorul. Definițiile zonelor stabilesc condițiile locale; lista de interfețe transformă aceste condiții într-o construcție de filtrare, o locație de amplasare și o rută de acces pentru înlocuire; lista de documente din fabrică specifică ce trebuie să însoțească mărfurile; protocolul de instalare specifică ce va fi măsurat în cadrul proiectului și în ce etapă; iar înregistrarea zonei active precizează unde o măsurătoare planificată a fost înlocuită cu o alternativă justificată și ce acoperă acea alternativă. Registrul de aprobare este ultimul, deoarece reprezintă momentul în care responsabilul de proces, furnizorul de echipamente și echipa de validare confirmă criteriile specifice proiectului.

Asigurați-vă că criteriile de acceptare sunt specifice proiectului. Nu există o valoare generală valabilă pentru toate tunelurile de depirogenizare, iar criteriile preluate din protocolul unei alte unități nu se vor potrivi cu fluxul de aer, geometria incintei sau strategia de control al contaminării specifice acestui tunel. În cazul în care un criteriu rămâne încă deschis la momentul comenzii, înregistrați-l ca fiind deschis, menționând numele responsabilului, în loc să introduceți o valoare care pare plauzibilă, dar pe care va trebui să o justificați ulterior.

Pentru o discuție productivă privind specificațiile cu un furnizor de filtre, aveți la îndemână desenele secțiunilor tunelului care prezintă dimensiunile cadrului carcasei și dispunerea elementelor de etanșare, temperatura de funcționare continuă specificată pentru fiecare față a filtrului, direcția fluxului de aer și volumul prevăzut pentru fiecare zonă, schema de presiune dintre zonele tunelului și încăperile adiacente, accesul disponibil la fiecare poziție a filtrului, precum și metodele de testare instalate pe care protocolul dumneavoastră intenționează să le utilizeze. Având aceste informații la îndemână, problemele legate de construcție și interfață pot fi rezolvate într-o singură discuție, în loc să reapară la punerea în funcțiune.

Întrebări frecvente

Q: Se poate utiliza o singură specificație a filtrului HEPA pentru fiecare zonă a tunelului de depirogenare?
A: Abia după ce zonele de admisie, de încălzire și de evacuare au fost comparate separat. Combinați cerințele numai în cazul în care rolul în proces, expunerea la temperatură, relațiile dintre fluxul de aer și presiune, interfața carcasei, accesul și dovezile de calificare sunt în mod demonstrabil aliniate; în caz contrar, mențineți specificațiile specifice fiecărei zone.

Q: Faptul că se specifică utilizarea unui filtru HEPA pentru temperaturi ridicate garantează că tunelul va îndeplini cerințele de fabricație în condiții sterile?
A: Nu. Alegerea filtrului trebuie să fie corelată cu strategia de control al contaminării din unitate și cu ciclul de viață al calificării aprobat, cu dovezi privind integritatea, debitul de aer și presiunea în stare de funcționare, definite pentru funcțiile relevante ale zonei. O etichetă a filtrului sau o fișă de fabricație nu pot stabili, prin ele însele, conformitatea cu bunele practici de fabricație (GMP) în stare de funcționare.

Q: Cum poate un cumpărător să compare ofertele furnizorilor care descriu zonele sau rezultatele testelor în moduri diferite?
A: Corelați fiecare ofertă cu aceleași definiții ale zonelor și etape de validare înainte de a le compara. Solicitați fiecărui furnizor să identifice condițiile locale, interfața dintre filtru și carcasă, înregistrările din fabrică, verificările implementate, condițiile de testare și limitările pentru fiecare zonă; tratați elementele lipsă sau cu un domeniu de aplicare diferit ca puncte care necesită clarificare, și nu ca oferte echivalente.

Q: Când ar trebui abordată problema accesului limitat la testare ca o problemă legată de proiectarea echipamentului?
A: Aceasta trebuie rezolvată înainte de achiziție, atunci când amplasarea propusă a carcasei sau accesul împiedică utilizarea punctelor de testare selectate și instalate conform planului. Echipa poate apoi să adapteze interfața sau să documenteze o procedură alternativă justificată în protocolul aprobat, în loc să descopere limitarea în timpul acceptării.

Q: Ce ar trebui să decidă echipa înainte de a accepta o procedură alternativă de testare în zona fierbinte?
A: Să definească dificultatea exactă a măsurării, procedura alternativă, condițiile sale de funcționare, justificarea, etapa de calificare, criteriul de acceptare specific proiectului și limitarea cunoscută. Responsabilul de proces, furnizorul de echipamente și echipa de validare ar trebui să aprobe acea înregistrare înainte de achiziție, deoarece o procedură alternativă nu este în mod automat echivalentă cu măsurarea planificată.