Um filtro HEPA para túnel de despirogenização é especificado por zona, e não por túnel: a zona de entrada (carregamento), a zona quente (aquecimento) e a zona de saída (resfriamento) apresentam, cada uma, diferentes temperaturas do ar, direções do fluxo de ar e relações de pressão; e essas três condições locais determinam a escolha do meio filtrante, a construção da estrutura e do vedante, a posição do invólucro e os testes que podem ser realisticamente realizados no local. Os fatores decisivos são a temperatura real de exposição em cada face do filtro, a direção do fluxo de ar na interface entre cada zona e a relação de pressão entre cada zona e a sala ou barreira adjacente. Uma etiqueta válida para todo o túnel, como “HEPA para alta temperatura”, descreve uma família de produtos; ela não define a interface na carcaça da zona de resfriamento nem o acesso para testes na seção de aquecimento.

Funções das zonas que determinam os requisitos de filtragem

Comece mapeando cada zona de acordo com o que ela realmente faz aos recipientes que passam por ela, pois a função do processo determina as condições do ar que o filtro precisa suportar e o nível de limpeza que ele deve proporcionar. A zona de entrada recebe recipientes lavados de uma área a montante e, normalmente, fornece ar filtrado sobre vidro úmido ou recém-lavado. A zona quente mantém os recipientes em temperatura elevada por um tempo de permanência definido para alcançar a redução de endotoxinas para a qual o processo foi projetado, com o ar recirculado por meio de filtragem nessa temperatura. A zona de saída resfria os recipientes de volta às condições da linha de envase e fornece ar filtrado para uma zona que geralmente fica adjacente ao ambiente de envase asséptico.

Essas três funções determinam especificações diferentes para os filtros. O filtro de entrada opera em condições próximas às ambientais, mas enfrenta a maior carga de partículas proveniente do lavador a montante e da sala para a qual se abre. O filtro da zona quente é submetido a condições térmicas, portanto, o aglutinante do meio filtrante, o material da estrutura e a composição química do selante são mais importantes do que em qualquer outro ponto do túnel. O filtro de saída é a última etapa de filtragem antes que os recipientes cheguem à zona de enchimento; portanto, seu sistema de vedação e a integridade do conjunto instalado são os fatores mais importantes para a zona de trabalho a jusante.

Defina essas funções antes de definir a construção. Um erro comum na especificação é copiar a construção do filtro da zona quente para todas as três seções por uma questão de simplicidade, o que aumenta o custo na entrada e ainda pode deixar a interface de saída indefinida; ou copiar uma construção projetada para temperatura ambiente para a zona quente, onde o aglutinante e o selante são os primeiros a falhar. Anote qual é a função de cada zona e em quais condições de ar ela opera; em seguida, defina a construção de acordo com isso.

Dados de temperatura, vazão de ar e pressão para cada seção

Registre separadamente, para cada zona, a exposição à temperatura, a direção do fluxo de ar, a relação de pressão, a localização do compartimento e o acesso, pois um valor único para todo o túnel não é capaz de definir todas as interfaces. A temperatura que um filtro deve suportar é a temperatura em sua própria superfície durante a operação normal e durante qualquer processo de esterilização ou aquecimento realizado pelo túnel, o que não é o mesmo que a temperatura de permanência do recipiente ou a temperatura ambiente na extremidade de carregamento. Quando essa temperatura da superfície não for especificada, os dados térmicos do fornecedor do equipamento para a seção específica do túnel devem ser considerados; nada na descrição do próprio filtro pode fornecer essa informação.

A direção do fluxo de ar é importante porque define qual lado do filtro está limpo e qual zona recebe o ar filtrado. Em um túnel, o ar que sai do filtro da zona de saída entra no espaço onde os recipientes esterilizados ficam expostos; portanto, a direção e o perfil de velocidade pretendido nessa seção determinam o que uma verificação do fluxo de ar deve comprovar. As relações de pressão definem o mesmo limite do outro lado: a relação pretendida entre a zona quente e a zona de resfriamento, e entre a zona de resfriamento e a área de envase adjacente, é o que impede que o ar menos limpo migre em direção aos recipientes expostos.

A localização do compartimento e o acesso são os fatores que, na maioria das vezes, são deixados para o momento da instalação, e são eles que determinam se a qualificação é viável. Se um filtro de zona quente estiver instalado dentro de um plenum isolado, sem nenhum ponto de injeção de aerossol a montante que seja acessível e sem nenhuma face a jusante que possa ser inspecionada, o método de teste de integridade do filtro instalado deverá ser definido na fase de projeto, e não descoberto durante o comissionamento. Identifique os acessos disponíveis ao filtro, ao compartimento e aos locais de teste propostos, zona por zona, e a revisão do projeto poderá resolver os casos mais complexos enquanto o túnel ainda estiver no papel.

Filtrar construções de filtros e interfaces de carcaças por localização

A construção do filtro é adaptada às condições ambientais locais, e a interface da carcaça é definida de acordo com a forma como o filtro é fixado, vedado e acessado naquele local. Em zonas com temperatura ambiente ou próxima à temperatura ambiente, as construções HEPA convencionais com materiais de estrutura padrão e vedação por junta ou gel são o ponto de partida usual. Quando a superfície do filtro opera em temperatura elevada, a escolha recai sobre uma construção para alta temperatura, na qual o aglutinante do meio filtrante, o separador ou o sistema de suporte das pregas, o material da estrutura e o vedante são todos classificados para exposição térmica prolongada; a YOUTH fornece filtros HEPA para altas temperaturas para essa aplicação, e o parâmetro que determina a escolha é a temperatura de operação contínua especificada na superfície do filtro.

A interface do invólucro é uma decisão independente do próprio filtro. A qualidade de um filtro depende da vedação entre sua estrutura e a carcaça; em temperaturas elevadas, essa vedação precisa suportar ciclos térmicos repetidos e a expansão diferencial entre a estrutura do filtro e a estrutura ao redor. Pergunte ao fornecedor do túnel como o filtro é fixado, qual é o sistema de vedação na temperatura de operação — e não apenas no frio — e se a carcaça oferece pontos de acesso definidos a montante e a jusante. Essas três respostas fornecem mais informações sobre o desempenho do conjunto instalado do que a própria classificação de eficiência do filtro.

O acesso também varia de acordo com a localização, o que influencia o plano de manutenção. Os filtros de entrada e saída são geralmente os mais acessíveis e muitas vezes podem ser trocados com acesso normal à linha, enquanto um filtro da zona quente dentro de um plenum aquecido pode exigir resfriamento, remoção do painel e uma sequência definida pelo fornecedor do equipamento. Confirme o método de troca e o estado necessário do túnel para cada posição na revisão do projeto, pois um filtro que não possa ser alcançado sem desmontar uma seção de aquecimento passa a ser um item de parada planejada, em vez de uma tarefa de rotina.

As dimensões, a profundidade, o estilo da estrutura e o tipo de vedação devem ser definidos com base no desenho real do invólucro de cada zona, e não em uma especificação genérica do túnel. Quando for especificado um filtro de reposição para um túnel existente, o desenho do invólucro ou uma medição de campo verificada da estrutura existente constitui o documento de referência; um tamanho nominal extraído de uma lista de peças não é suficiente para garantir a vedação.

Registros da fábrica versus comprovantes de qualificação da instalação

Os registros de fábrica e as evidências de qualificação da instalação respondem a questões diferentes, e confundir um com o outro é onde a documentação do filtro costuma dar errado. As evidências de fábrica descrevem o filtro tal como foi fabricado — a construção, os registros de testes de fábrica acordados para a unidade selecionada e os materiais utilizados. As evidências da instalação descrevem o filtro em seu compartimento, neste túnel, com este fluxo de ar e esta vedação, que é a única configuração que importa para o produto que passa por ele.

Anexo 15 do EudraLex, Volume 4 Isso é enquadrado como um ciclo de vida: os requisitos do usuário e a qualificação do projeto definem o que o equipamento deve fazer e como será demonstrado que ele o faz, e as atividades de aceitação posteriores geram as evidências, sendo que os protocolos aprovados do projeto determinam quais etapas, testes e critérios de aceitação se aplicam. Essa sequência é útil tanto comercialmente quanto tecnicamente, pois indica o que deve constar nas especificações de compra. Se os requisitos do usuário especificarem as funções da zona, as interfaces e as evidências planejadas, a etapa de aceitação na fábrica terá algo concreto a ser cumprido.

Para a fabricação de medicamentos estéreis, o plano de filtração deve fazer parte da estratégia de controle de contaminação da unidade, em vez de ser um plano independente. Anexo 1 das BPF da UE estabelece a estratégia de controle de contaminação como estrutura de referência e abrange a qualificação da integridade dos filtros instalados, do fluxo de ar, da pressão, da visualização e da recuperação para a fabricação de produtos estéreis na UE, sendo que os testes e critérios específicos dependem da função do equipamento, do risco e da norma de teste aplicável. A etiqueta de um filtro, independentemente de sua redação, é um atributo do produto e não um resultado das BPF; o que conecta os dois é a evidência de qualificação aprovada e a estratégia que a exige.

Defina esse limite por escrito antes da aquisição. Especifique quais registros de fábrica devem acompanhar os filtros, quais verificações de instalação o projeto realizará e em qual etapa cada uma delas se insere. A aceitabilidade de um determinado conjunto de resultados é uma decisão de liberação tomada pelo procedimento aprovado do projeto e pelo responsável designado, e não algo que a especificação do filtro possa determinar antecipadamente.

Decisões sobre métodos de teste em zonas de alta temperatura e limitações documentadas

Defina o método de teste da zona quente ainda na fase de elaboração do protocolo, pois a seção de aquecimento é onde a instalação do equipamento de medição planejado provavelmente se mostrará impraticável e onde uma solução alternativa não documentada causa mais problemas na aceitação. A dificuldade é de natureza física: os métodos de teste com aerossóis dependem de um desafio estável e mensurável a montante do filtro e do acesso para varredura ou amostragem a jusante, e uma câmara isolada de alta temperatura pode não oferecer nenhuma dessas condições na temperatura de operação, enquanto muitos aerossóis de teste padrão não são adequados em temperaturas elevadas.

ISO 14644-3:2019 estabelece métodos de teste estabelecidos para salas limpas e zonas limpas e permite procedimentos alternativos acordados, ao mesmo tempo em que deixa claro que uma alternativa não é necessariamente equivalente ao método que substitui e que não existe um limite universal de aceitação do projeto. Essa é a maneira correta de lidar com uma restrição de zona quente: se a medição planejada não puder ser realizada conforme descrito, o protocolo deve registrar a alternativa justificada, as condições sob as quais ela é realizada, a justificativa e a aprovação, além de indicar o que a alternativa demonstra e o que não demonstra em comparação com a medição planejada.

As verificações de fluxo de ar e pressão na zona quente complementam as evidências de integridade, em vez de substituí-las. Uma direção confirmada do fluxo de ar e uma relação de pressão confirmada indicam que a zona está se comportando conforme projetado em seus limites; elas não dizem nada sobre um caminho de vazamento através ou ao redor do meio filtrante. Quando uma dúvida sobre o caminho de vazamento permanece em aberto, o caminho mais honesto é um procedimento alternativo documentado, com suas limitações declaradas, e não a substituição de um tipo de evidência por outro. Seleção e frequência dos métodos de teste para filtros HEPA instalados é uma disciplina à parte, e as escolhas feitas para as zonas de entrada e saída costumam ser mais convencionais do que as relativas à seção de aquecimento.

Pacote de aceitação para aquisição e validação

O pacote de aceitação é o conjunto de documentos que permite que o departamento de compras solicite os filtros corretos e que o departamento de validação planeje as evidências adequadas; ele deve ser reunido em um único pacote, em vez de aparecer como anexos dispersos a uma ordem de compra. Em sua essência, há seis itens: uma tabela de definição de zonas, uma tabela de interface entre filtro e carcaça, uma tabela de evidências de fábrica, um protocolo de qualificação de instalação, um registro do método para zona quente e um registro de aprovação. Cada item existe porque uma decisão diferente depende dele; é por isso que consolidá-los enfraquece o pacote.

Elabore o pacote nessa ordem, pois cada item condiciona o seguinte. As definições de zona estabelecem as condições locais; a tabela de interface transforma essas condições em uma construção de filtro, um local de instalação e uma rota de acesso para troca; a tabela de documentação de fábrica especifica o que deve acompanhar as mercadorias; o protocolo de instalação define o que o projeto medirá e em qual etapa; e o registro da zona quente indica onde uma medição planejada foi substituída por uma alternativa justificada e o que essa alternativa abrange. O registro de aprovação vem por último, pois é o momento em que o responsável pelo processo, o fornecedor do equipamento e a equipe de validação confirmam os critérios específicos do projeto.

Mantenha os critérios de aceitação específicos para cada projeto. Não existe um valor geral que se aplique a todos os túneis de despirogenização, e critérios tomados do protocolo de outra unidade não corresponderão ao fluxo de ar, à geometria da estrutura ou à estratégia de controle de contaminação deste túnel. Caso um critério ainda esteja em aberto no momento do pedido, registre-o como “em aberto”, indicando o nome do responsável, em vez de preenchê-lo com um número que pareça plausível, mas que terá de ser justificado posteriormente.

Para uma discussão produtiva sobre as especificações com um fornecedor de filtros, tenha em mãos os desenhos das seções do túnel que mostrem as dimensões da estrutura da caixa e o arranjo de vedação, a temperatura de operação contínua especificada em cada face do filtro, a direção do fluxo de ar e o volume previsto por zona, o esquema de pressão entre as zonas do túnel e as salas adjacentes, o acesso disponível em cada posição do filtro e os métodos de teste instalados que seu protocolo pretende utilizar. Com esses dados em mãos, as questões relacionadas à construção e às interfaces podem ser resolvidas em uma única conversa, em vez de ressurgirem durante o comissionamento.

Perguntas frequentes

Q: É possível utilizar uma única especificação de filtro HEPA para todas as zonas do túnel de despirogenização?
A: Somente após a comparação separada das zonas de entrada, de alta temperatura e de saída. Combine os requisitos apenas quando for comprovado que a função no processo, a exposição à temperatura, as relações entre fluxo de ar e pressão, a interface com o invólucro, o acesso e as evidências de qualificação estejam alinhados; caso contrário, mantenha a especificação específica para cada zona.

Q: A especificação de um filtro HEPA para altas temperaturas garante que o túnel atenderá aos requisitos de fabricação estéril?
A: Não. A seleção do filtro deve estar alinhada à estratégia de controle de contaminação do local e ao ciclo de vida de qualificação aprovado, com evidências de integridade, fluxo de ar e pressão após a instalação definidas para as funções relevantes da zona. Uma etiqueta do filtro ou um registro de fábrica, por si só, não pode comprovar a conformidade com as BPF após a instalação.

Q: Como um comprador pode comparar propostas de fornecedores que descrevem as zonas ou apresentam resultados de testes de maneiras diferentes?
A: Mapeie cada proposta às mesmas definições de zona e etapas de comprovação antes de compará-las. Peça a cada fornecedor que identifique as condições locais, a interface entre filtro e alojamento, os registros da fábrica, as verificações instaladas, as condições de teste e as limitações para cada zona; trate os itens ausentes ou com escopo diferente como pontos a serem esclarecidos, e não como propostas equivalentes.

Q: Quando o acesso limitado aos testes deve ser tratado como uma questão de projeto do equipamento?
A: Resolva isso antes da aquisição, quando o local proposto para a instalação ou o acesso impedir que os pontos de teste selecionados sejam utilizados conforme planejado. A equipe pode, então, ajustar a interface ou documentar um procedimento alternativo justificado no protocolo aprovado, em vez de descobrir a limitação durante a aceitação.

Q: O que a equipe deve decidir antes de aceitar um procedimento alternativo de teste na zona quente?
A: Defina a dificuldade exata da medição, o procedimento alternativo, suas condições operacionais, a justificativa, o estágio de qualificação, o critério de aceitação específico do projeto e as limitações conhecidas. O responsável pelo processo, o fornecedor do equipamento e a equipe de validação devem aprovar esse registro antes da aquisição, pois um procedimento alternativo não é automaticamente equivalente à medição planejada.