La scelta di una configurazione di alloggiamento “bag-in-bag-out” per i gas di scarico farmaceutici pericolosi non è una decisione relativa alla scelta del filtro. Si tratta di una decisione di contenimento che, per così dire, utilizza un filtro come uno dei suoi componenti. I team che iniziano a confrontare i modelli di alloggiamento prima di aver definito cosa trasporti effettivamente il flusso di scarico e in che modo gli operatori potrebbero esservi esposti tendono a specificare apparecchiature che rientrano in una categoria generica di “sostituzione sicura” senza adattarle al proprio processo. La domanda che dovrebbe venire prima non è “quale Alloggi BIBO” ma “cosa c’è in questi gas di scarico e come potrebbero raggiungere una persona durante il normale funzionamento o durante la sostituzione del filtro?”

Prima di scegliere l'alloggiamento, definire la sostanza pericolosa e la via di esposizione

L'alloggiamento BIBO è progettato per consentire la rimozione e la sostituzione di un filtro intasato senza che il personale addetto all'installazione entri in contatto con il materiale catturato. Tale funzione è rilevante solo in proporzione alla quantità di materiale catturato dal filtro e al modo in cui questo potrebbe disperdersi qualora il confine di contenimento venisse violato. La polvere catturata dagli scarichi di un impianto di macinazione o granulazione si comporta in modo diverso dall’aerosol generato da un processo a liquido, ed entrambi si comportano in modo diverso da un composto potente che risulta pericoloso a concentrazioni troppo basse per essere viste o percepite olfattivamente. La configurazione dell’alloggiamento adatta a uno di questi casi non è automaticamente adatta a un altro, poiché la via di esposizione — inalazione, contatto con le superfici o dispersione nell’ambiente circostante — determina dove il confine di contenimento deve essere più resistente.

Ecco perché una valutazione dei rischi e dell’esposizione deve precedere la scelta dell’attrezzatura, anziché seguirla. Laddove il flusso di scarico trasporti una sostanza con un limite di esposizione professionale stabilito, la valutazione dovrebbe identificare tale limite e la via attraverso cui il filtro potrebbe rilasciarla durante la sostituzione. Laddove il rischio sia di natura fisica (polveri taglienti, piroforiche o reattive) anziché tossicologica, le misure di controllo si concentrano sulla manipolazione e sui rifiuti piuttosto che sui limiti di esposizione dell’operatore. La stessa famiglia di alloggiamenti può adattarsi a entrambe le situazioni, ma il numero di stadi, la configurazione delle guarnizioni e il metodo di raccolta che ne garantiscono l’efficacia non sono gli stessi.

La condizione che più di ogni altra influenza questa valutazione è se il pericolo sia presente solo nel materiale filtrante dopo la cattura, oppure se possa esistere anche nei condotti e sulle superfici dell’alloggiamento a monte del filtro. Se la contaminazione è limitata alla superficie del filtro, può essere sufficiente un’unica fase di sostituzione in sicurezza relativa a quel filtro. Se il pericolo può migrare a monte — attraverso un bypass, attraverso la superficie del condotto o attraverso la condensa che trasporta composti disciolti — la valutazione deve estendersi oltre il filtro stesso lungo il percorso di scarico, e le specifiche dell’alloggiamento devono tenere conto dei punti di isolamento situati oltre la posizione del filtro. Linee guida dell’OMS sulle buone pratiche di fabbricazione (GMP) per i prodotti farmaceutici contenenti sostanze pericolose affronta specificamente la questione delle cabine "safe-change" e "bag-in-bag-out" in questo contesto farmaceutico a rischio: sostiene il principio secondo cui tali cabine proteggono gli operatori e impediscono il rilascio della polvere intrappolata durante la sostituzione del filtro, ma tale principio si applica ai prodotti già identificati come pericolosi in base a una valutazione specifica del processo, non a una norma generale sulla biosicurezza relativa alla sostituzione dei filtri applicata senza tale valutazione.

Se questo passaggio non viene completato per primo, qualsiasi specifica relativa all’alloggiamento si basa su un’ipotesi riguardo al rischio anziché su un dato documentato, ed è proprio tale ipotesi che un fornitore o un revisore chiederà in seguito al team di progetto di giustificare.

Tradurre la valutazione dei rischi in misure di isolamento, insacchettamento, decontaminazione e gestione dei rifiuti

Una volta definiti il rischio e la via di esposizione, la valutazione deve tradursi in una serie di decisioni relative alle misure di controllo che possano essere effettivamente espresse nelle specifiche di progettazione dell’alloggiamento. Queste misure di controllo non derivano tutte dalla stessa parte della valutazione, e considerarle come un unico requisito indifferenziato di “modifica di sicurezza” tende a produrre un alloggiamento che gestisce bene una misura di controllo ma lascia che un’altra venga improvvisata in cantiere.

L’isolamento è il primo punto da considerare: in quale punto il percorso di scarico deve essere isolato dal resto del sistema prima di aprire l’alloggiamento per la sostituzione del filtro, e fino a che punto tale confine di isolamento deve estendersi a monte e a valle. Un processo che genera un rischio costante di basso livello potrebbe richiedere l’isolamento solo nell’area immediatamente circostante l’alloggiamento; un processo in grado di provocare un rilascio transitorio ad alta concentrazione potrebbe invece richiedere un isolamento che si estenda più in profondità nel percorso del condotto, con conseguenze sul numero di serrande necessarie al sistema e sulla loro posizione rispetto all’alloggiamento.

Metodo di insaccamento segue una logica affine ma distinta: definisce le modalità con cui il filtro e qualsiasi materiale contaminato vengono racchiusi durante la loro rimozione, e il limite di contenimento che l’imbustamento deve garantire dipende dal fatto che il pericolo sia costituito da particolato solido, residui di aerosol o una sostanza che potrebbe essere ancora chimicamente o biologicamente attiva dopo la cattura. Un metodo di imbustamento adeguato per il particolato inerte non garantisce che lo stesso metodo sia in grado di contenere un composto potente o reattivo.

La decontaminazione è condizionale piuttosto che universale. La necessità che un alloggiamento disponga di una capacità di decontaminazione integrata, e il metodo utilizzato per tale decontaminazione, dipendono interamente dal rischio di processo identificato in precedenza: non esiste una fase di decontaminazione predefinita che si applichi indipendentemente da ciò che il filtro ha catturato. Anche la gestione dei rifiuti è specifica per ogni progetto: la valutazione dei gas di scarico dovrebbe definire dove vengono convogliati i rifiuti contenuti dopo la rimozione e quale trattamento richiedono durante il trasporto, poiché le scelte relative all’insacchettamento e alla sigillatura dell’alloggiamento devono produrre rifiuti compatibili con quel percorso a valle, anziché rifiuti che creino un problema di gestione secondario.

La protezione dell’operatore riguarda tutti questi aspetti: è il risultato dell’azione combinata di isolamento, insacchettamento, decontaminazione e controllo dei rifiuti in relazione alla specifica via di esposizione individuata, non una caratteristica a sé stante da specificare separatamente.

Distinguere la classificazione dei filtri dall'integrità del percorso di scarico installato

La classificazione di un filtro HEPA o ULPA descrive il materiale filtrante e le sue prestazioni testate in quanto componente singolo. ISO 29463-1:2024 regola la classificazione, le prove di prestazione e la marcatura di tali filtri; ciò significa che un filtro che riporta tale classificazione è corredato di documentazione che ne attesta le caratteristiche nelle condizioni definite dalle parti della norma. Non descrive invece cosa accada una volta che il filtro sia stato inserito in un alloggiamento, collegato a un sistema di scarico e messo in funzione come parte di un gruppo installato.

Questa distinzione è importante perché i due livelli di prova rispondono a domande diverse. La classificazione del filtro indica all’acquirente che il mezzo filtrante soddisfa un determinato grado di efficienza in condizioni di prova. L’integrità del sistema installato indica all’acquirente se lo specifico alloggiamento, così come è stato costruito e sigillato in loco, convoglia effettivamente l’aria attraverso quel filtro senza bypass a livello della guarnizione, del telaio o delle aperture dell’alloggiamento. Un alloggiamento può essere costruito attorno a un filtro correttamente classificato e presentare comunque perdite a causa di una guarnizione non compressa adeguatamente o di uno sportello di accesso montato in modo non corretto. Al contrario, un alloggiamento con un’eccellente integrità meccanica non può compensare un filtro che non soddisfa la classe dichiarata.

Il test di tenuta colma in parte questa lacuna, ma lo fa solo per le condizioni in cui è stato eseguito il test. IEST-RP-CC034.5 I test di tenuta per i filtri HEPA e ULPA vengono effettuati in fabbrica, prima dell’installazione e dopo l’installazione, come tre distinte fasi di verifica. Un verbale di prova di tenuta effettuato in fabbrica o prima dell’installazione attesta le prestazioni di tenuta in quella condizione iniziale; non attesta invece le prestazioni dopo che l’alloggiamento è stato trasportato, installato, collegato alla rete di condotti e messo in servizio. Solo una prova di tenuta post-installazione, eseguita nelle effettive condizioni operative del progetto, fornisce indicazioni sul percorso di scarico così come funzionerà durante l’uso.

Il fattore che determina il peso attribuito a ciascuna di queste prove è l’ambito di applicazione: la validità di un verbale di collaudo dipende dalla configurazione e dall’ambito di prova in base ai quali è stato redatto. Una prova di tenuta effettuata dopo l’installazione su uno stadio dell’alloggiamento non si estende a un secondo stadio aggiunto successivamente, e un verbale relativo al solo alloggiamento non si estende alle serrande di isolamento o alla canalizzazione al di fuori di tale alloggiamento. Gli acquirenti che valutano un Scheda tecnica degli alloggi BIBO dovrebbe considerare i certificati dei filtri, i registri di fabbrica e i registri delle prove effettuate sull’impianto come tre livelli distinti di prove, ciascuno dei quali risponde a una domanda più specifica di quanto possa sembrare a prima vista.

Specificare le fasi di alloggiamento, i materiali, le guarnizioni, gli smorzatori e gli accessi per i test

Tradurre i requisiti normativi e di documentazione in una specifica effettiva per gli alloggi significa definire cinque categorie di dettagli costruttivi che i disegni di progetto devono illustrare in modo esplicito, poiché una descrizione generica del prodotto non specifica quali caratteristiche debba avere un determinato progetto.

Per “stadi dell’alloggiamento” si intende il numero di stadi di filtrazione e isolamento presenti nell’alloggiamento e la loro disposizione reciproca. Una configurazione monostadio isola e racchiude in un sacchetto un unico filtro; una configurazione multistadio può separare la prefiltrazione dalla filtrazione finale, ciascuna con la propria sequenza di isolamento e sostituzione. Il numero di stadi necessari per un progetto deriva dalla valutazione dei rischi e dalla definizione delle misure di controllo già completate: un rischio che richiede l’isolamento a monte potrebbe necessitare di uno stadio aggiuntivo, anziché affidarsi esclusivamente allo stadio di filtrazione finale per svolgere tale funzione.

Le specifiche relative ai materiali determinano di cosa sono effettivamente costituiti l’alloggiamento e i suoi componenti interni, aspetto importante sia per la compatibilità con la sostanza catturata (materiali reattivi o corrosivi potrebbero precludere l’uso di determinati materiali per l’alloggiamento o le guarnizioni) sia per la compatibilità con qualsiasi metodo di decontaminazione specificato dal progetto. Un approccio di decontaminazione che dipenda da una particolare esposizione chimica o fisica richiede materiali per l’alloggiamento in grado di tollerare ripetutamente tale esposizione.

Le guarnizioni e la loro posizione definiscono dove si trova effettivamente il confine di contenimento all’interno dell’alloggiamento. Una specifica delle guarnizioni che risulti accurata sulla carta ma che non trovi riscontro nell’alloggiamento effettivamente realizzato è una causa comune del divario tra le prestazioni del filtro classificato e l’integrità del percorso installato, di cui si è parlato in precedenza. I disegni dovrebbero indicare la posizione delle guarnizioni, non limitarsi ad affermare la loro presenza.

Gli smorzatori definiscono dove e come viene realizzato fisicamente l'isolamento. I punti di isolamento individuati durante la trasposizione del controllo dei rischi devono trovare corrispondenza nei disegni sotto forma di smorzatori; un progetto che richieda l'isolamento in un punto specifico ma che non riporti alcuno smorzatore in quel punto presenta una lacuna nelle specifiche, non un requisito soddisfatto. Serrande di isolamento, manometri e prese di prova nei sistemi di scarico BIBO lavorare insieme per rendere l'isolamento sia realizzabile che verificabile, e i disegni dovrebbero mostrare tutti e tre questi aspetti insieme, anziché limitarsi a illustrare solo l'isolamento.

L'accessibilità per il collaudo è la condizione che rende possibile, in primo luogo, il collaudo di tenuta dopo l'installazione. Un alloggiamento privo di porte di collaudo accessibili e correttamente posizionate non può essere sottoposto a collaudo di tenuta dopo l'installazione, indipendentemente dalla classificazione del filtro; ciò significa che l'accessibilità per il collaudo deve essere prevista in fase di progettazione, non aggiunta in un secondo momento.

Richiedere la documentazione relativa al progetto senza considerare le GMP come un certificato di prodotto

Un riferimento alle GMP, comprese le linee guida dell’OMS sui prodotti farmaceutici pericolosi, stabilisce i principi che un alloggiamento per il cambio in sicurezza ben progettato dovrebbe soddisfare; non si tratta di un certificato che attesti che un determinato alloggiamento, così come fornito per un progetto specifico, rispetti tali principi nella pratica. Considerare la dicitura “conforme alle GMP” come un’etichetta apposta su un prodotto piuttosto che come una conclusione tratta da prove specifiche del progetto significa tralasciare il passaggio che conta davvero per l’acquirente: confermare che questa cabina, in questa configurazione, con questa classe di filtro, queste guarnizioni, queste serrande e questo accesso per i test, soddisfi le esigenze di contenimento individuate per questo flusso di scarico.

Le prove a sostegno di tale conclusione sono ricavate dalle categorie già discusse piuttosto che da una singola dichiarazione di conformità. I disegni specifici del progetto che mostrano le fasi di assemblaggio dell’alloggiamento, i materiali, le posizioni delle guarnizioni e il posizionamento delle serrande stabiliscono ciò che è stato effettivamente costruito. La classificazione e la marcatura del filtro stabiliscono le prestazioni per cui il mezzo filtrante è omologato. I registri delle prove di tenuta effettuate in fabbrica, prima e dopo l’installazione, stabiliscono le prestazioni effettive dell’alloggiamento assemblato in ciascuna condizione testata. Le istruzioni di sostituzione stabiliscono se la sequenza di insacchettamento e isolamento definita durante la trasposizione del controllo dei rischi possa essere effettivamente eseguita come specificato. I registri di qualificazione collegano tutto ciò alla specifica configurazione installata piuttosto che a una linea di prodotti generica.

Quando le informazioni relative al progetto vengono fornite a un produttore come YOUTH per la configurazione o la revisione del preventivo, è proprio questa catena di prove — il risultato della valutazione dei rischi, l’approccio richiesto in termini di isolamento e insacchettamento, i requisiti relativi alle fasi e ai materiali, nonché l’accesso necessario per i test — che consente al preventivo di riflettere un’effettiva esigenza di contenimento piuttosto che una descrizione generica dell’alloggiamento BIBO. Una richiesta di scheda tecnica che indichi semplicemente “alloggiamento BIBO, conforme alle GMP” non fornisce al fornitore alcun elemento su cui basare la configurazione; una richiesta strutturata in base alle categorie sopra indicate fornisce invece al fornitore le informazioni necessarie per proporre un alloggiamento adeguato al rischio valutato.

Laddove la documentazione relativa al progetto sia incompleta — ad esempio, se la valutazione dei rischi non abbia individuato una via di esposizione o se non sia stato definito il confine di isolamento — tale lacuna deve essere colmata prima della scelta delle attrezzature e non può essere coperta da una dichiarazione generica di conformità. A pacchetto di convalida comprendente la documentazione relativa a IQ/OQ/PQ, al test di decadimento della pressione e al test di integrità dei filtri HEPA è la documentazione che, in ultima analisi, dimostra che il sistema installato soddisfa gli obiettivi di progettazione, ma può solo confermare un progetto che, fin dall’inizio, sia stato effettivamente definito in base ai reali requisiti di rischio e contenimento del progetto.

Domande frequenti

Q: È possibile riutilizzare una sola specifica BIBO per ogni sistema di aspirazione di sostanze farmaceutiche pericolose?
A: No. Definire innanzitutto il materiale raccolto, la via di esposizione e il limite di sicurezza per il processo specifico, quindi ricavare da tale valutazione le misure di controllo relative all’isolamento, all’imballaggio, alla decontaminazione, allo smaltimento dei rifiuti e alla protezione degli operatori.

Q: Come si possono confrontare, a parità di condizioni, due proposte abitative di BIBO?
A: Confrontarle con gli stessi parametri di rischio definiti dal progetto, i confini di contenimento, la disposizione delle fasi, i materiali, le guarnizioni, le serrande, gli accessi per i test, i controlli per la sostituzione e l’ambito delle prove. Considerare un elemento omesso come una decisione irrisolta relativa al progetto, anziché dare per scontato che le proposte siano equivalenti.

Q: Cosa occorre chiarire prima di seguire le istruzioni per la sostituzione del filtro?
A: Verificare i punti di isolamento, i sacchi di raccolta e i confini di contenimento, le esigenze e le modalità di decontaminazione specifiche del progetto, il percorso di smaltimento dei rifiuti contenuti e le misure di protezione per gli operatori. Le istruzioni devono corrispondere alla configurazione effettiva dell’alloggiamento e alla via di esposizione identificata per il processo.

Q: Un certificato relativo a un filtro HEPA o ULPA attesta l'integrità del percorso di scarico BIBO installato?
A: No. La classificazione dei filtri e la documentazione relativa alle prove forniscono prove relative al livello dei filtri nell’ambito di applicazione indicato; l’integrità dell’impianto installato richiede la documentazione relativa alle prove post-installazione applicabili alla configurazione documentata e alle condizioni del progetto.

Q: Quali elementi dovrebbe rendere tracciabili il fascicolo documentale del progetto?
A: Dovrebbe mettere in relazione i disegni, i materiali, le guarnizioni, le serrande, le prese di prova, le istruzioni di sostituzione, la documentazione relativa ai filtri, i registri delle prove di tenuta e i registri di qualificazione con la configurazione proposta. Ogni documento dovrebbe specificarne lo stato e l’ambito di applicazione, in modo che le prove effettuate in fabbrica, prima dell’installazione e dopo l’installazione non vengano considerate intercambiabili.

Q: È sufficiente un'etichetta GMP generica per approvare un progetto di scarico BIBO?
A: No. L'accettazione dovrebbe basarsi su prove di configurazione e qualificazione specifiche per il progetto, relative al materiale pericoloso, alla via di esposizione e alle misure di contenimento definite; la formulazione generica delle GMP non stabilisce tali dettagli per il percorso di scarico installato.