Una cabina di campionamento o di pesatura può conservare i propri documenti di qualificazione originali anche se le sue prestazioni effettive si sono discostate dalle condizioni descritte in tali documenti. La decisione che uno stabilimento o un team di controllo qualità deve prendere non riguarda il fatto che la cabina sia stata qualificata in passato, bensì se lo stato di qualificazione rispecchi ancora le prestazioni attuali della cabina e quali prove giustifichino tale conclusione, in un senso o nell’altro.

Definire lo stato di qualificazione e la linea di base delle prove

Uno stato di qualificazione non è un semplice risultato di “superato/non superato” registrato al momento della messa in servizio. Si tratta dell’insieme completo delle condizioni di prova approvate, dei risultati di riferimento ottenuti in tali condizioni e dei parametri scelti per verificare che le prestazioni continuino a corrispondere a tali valori di riferimento. Ciascuno di questi tre elementi svolge un ruolo diverso, e una decisione di riqualificazione che ne trascuri uno si basa su un quadro incompleto.

Le condizioni di prova approvate sono importanti perché i dati successivi hanno senso solo se sono stati generati, o possono essere interpretati, in base alle stesse condizioni applicabili del titolo di studio originario. Se il profilo del flusso d’aria, il posizionamento del prodotto o la modalità operativa differiscono da quanto testato, un confronto con il valore di riferimento non fornisce più al lettore le informazioni che questi ritiene di ricavarne. I risultati di riferimento sono importanti perché costituiscono il punto di riferimento; senza di essi, una nuova lettura è solo un numero privo di qualsiasi valutazione. I parametri monitorati sono importanti perché definiscono, in anticipo, quali segnali successivi siano in grado di mettere in discussione lo stato di conformità. Un parametro che non è mai stato identificato come rilevante per le prestazioni continuative non può giustificare retroattivamente un fattore scatenante per la riqualificazione, e un parametro che è stato identificato ma non viene più monitorato lascia una lacuna nella catena probatoria.

Laddove un sito consideri questi tre elementi come un unico documento anziché come tre linee di prova distinte, il rischio concreto è che una verifica dello “stato di qualificazione” si trasformi in una verifica della completezza della documentazione piuttosto che in una verifica del fatto che la cabina funzioni ancora secondo i requisiti di qualificazione. La condizione che modifica il giudizio in questo caso è se i parametri monitorati fossero esplicitamente collegati alle condizioni di prova approvate e ai risultati di riferimento al momento della qualificazione. Se tale collegamento esiste, una deviazione successiva può essere ricondotta a un elemento specifico dello stato qualificato e valutata di conseguenza. Se invece non esiste, il team deve ricostruire tale collegamento prima di poter decidere cosa significhi effettivamente un nuovo risultato, il che rappresenta un punto di partenza sostanzialmente diverso e meno difendibile per qualsiasi decisione di riqualificazione.

Analisi dei trigger a seguito delle modifiche che incidono sulle prestazioni dello stand

Qualsiasi modifica a un i filtri di Booth, ventilatori, comandi, bilanciamento dell’ambiente, disposizione, processo o materiale trattato sono tutti fattori che possono determinare la necessità di una riqualificazione, ma la modifica in sé non definisce automaticamente l’ambito della revisione. Ciò che definisce l’ambito è la valutazione d’impatto effettuata prima di pianificare le attività di riqualificazione. Lo scopo di tale valutazione è determinare quali parti dello stato qualificato la modifica potrebbe plausibilmente influenzare e, di conseguenza, quali prove debbano essere rigenerate e quali rimangano valide.

Questo aspetto è importante perché le modifiche variano nel modo in cui influenzano direttamente i parametri utilizzati per stabilire lo stato di qualificazione. Una modifica ai componenti che generano il flusso d’aria ha un effetto ovvio sui parametri che dipendono dal flusso d’aria. Una modifica al processo eseguito all’interno della cabina, o al materiale trattato, può influire sulle prestazioni di contenimento o protezione attraverso un percorso meno diretto, a seconda di come tale processo o materiale interagisce con il modello di flusso d’aria in base al quale la cabina è stata qualificata. Le modifiche all’equilibrio dell’ambiente e alla disposizione interna si collocano in una posizione analoga: pur non interessando direttamente la cabina stessa, possono comunque alterare le condizioni da cui dipendono le prestazioni della cabina.

La valutazione d’impatto serve proprio a rendere esplicito questo giudizio, anziché darlo per scontato. Considerare ogni modifica come un caso che richiede una riqualificazione completa significa ignorare il fatto che alcune modifiche hanno un effetto limitato e ben compreso, mentre considerare ogni modifica come un caso che non richiede alcuna revisione significa ignorare il fatto che alcune modifiche alterano condizioni che la qualificazione originale non ha mai testato. Laddove la valutazione concluda che la modifica potrebbe influire su specifici parametri monitorati, l’ambito della riqualificazione dovrebbe essere definito in modo da confermare tali parametri rispetto alla linea di base. Laddove la valutazione concluda che la modifica non incida su alcun elemento da cui dipende lo stato di qualificazione, tale conclusione stessa diventa parte della traccia probatoria e dovrebbe essere documentata con la stessa cura riservata alla decisione di effettuare una verifica. La decisione sull’ambito, in altre parole, è un risultato diretto della valutazione d’impatto, non un giudizio separato formulato in un secondo momento.

Utilizzare il monitoraggio, gli allarmi e gli scostamenti per definire l'ambito

I dati di monitoraggio continuo, la cronologia degli allarmi e i registri delle deviazioni costituiscono un secondo criterio per determinare l’ambito della riqualificazione, distinto dalle modifiche pianificate. Questi segnali emergono durante il normale funzionamento piuttosto che a seguito di una modifica nota, il che significa che il primo compito è l’interpretazione: il segnale indica un effetto sulle prestazioni continuative o rientra nella variazione già prevista dallo stato qualificato?

Gli allarmi ripetuti sollevano direttamente questa questione. Un singolo allarme può riflettere una condizione transitoria che non incide sullo stato di conformità, ma la sua ricorrenza cambia l’interpretazione, poiché suggerisce che la condizione all’origine dell’allarme non sia transitoria. La risposta che ciò giustifica, che si tratti di un test mirato su un parametro specifico o di una verifica più ampia, dipende dall’effetto valutato di tale condizione ricorrente, non dal solo numero di allarmi.

Le tendenze negative riscontrate nei dati di monitoraggio sollevano una questione correlata ma distinta. Una tendenza che si discosta dai dati originariamente utilizzati per caratterizzare lo stato “qualificato” suggerisce che il confronto di riferimento non sia più rappresentativo, anche laddove nessuna singola lettura abbia superato un punto di accettazione. In tal caso, l’ambito della revisione dovrebbe essere definito in base a quanto la traiettoria della tendenza si discosti dai dati di riferimento, e non in base al fatto che una singola lettura abbia o meno superato il limite.

Le deviazioni inspiegabili richiedono un diverso tipo di valutazione: è possibile spiegare la deviazione senza minare la fiducia nello stato qualificato? Una deviazione con una causa identificabile e circoscritta, non correlata alle prestazioni della cabina, giustifica una risposta più limitata rispetto a una che sfugge a qualsiasi spiegazione, poiché un risultato inspiegabile lascia aperta la possibilità che lo stato qualificato stesso non sia più valido.

Le preoccupazioni relative all’integrità, quali i dubbi sulla continua validità di un confine o di una barriera da cui dipende lo stato qualificato, richiedono che il revisore si chieda se le prove alla base dello stato qualificato siano esse stesse compromesse. Laddove la preoccupazione sia limitata a un elemento specifico e identificabile, la revisione può essere circoscritta a tale elemento. Laddove non sia possibile circoscriverla, la revisione deve estendersi a tutte le prove che la preoccupazione mette in discussione.

Distinguere i controlli di manutenzione dalle prove di riqualificazione

Le attività di manutenzione e le prove di riqualificazione hanno finalità diverse, e tale distinzione influisce su ciò su cui una struttura può fare affidamento nel decidere se una cabina mantenga il proprio stato di qualificazione. Un controllo di manutenzione conferma che un componente sia funzionante, in genere in base a una specifica di servizio o alle indicazioni del produttore relative a tale componente. Le prove di riqualificazione confermano che la cabina, intesa come sistema, continui a funzionare in conformità alle condizioni di prova approvate e ai risultati di riferimento stabiliti per il suo stato di qualificazione.

Questi due aspetti possono divergere. Un componente può superare il controllo di manutenzione e lasciare comunque aperta una questione relativa alle prestazioni a livello di sistema, poiché i criteri di manutenzione non coincidono necessariamente con i parametri scelti per monitorare il mantenimento dello stato di qualificazione. Al contrario, una cabina può mostrare risultati accettabili per i parametri monitorati mentre una voce di manutenzione sottostante rimane in sospeso, se tale voce non influisce ancora sui parametri oggetto di monitoraggio. Considerare un registro di manutenzione completato come equivalente a una prova di riqualificazione significa confondere due diversi tipi di prove che sono state stabilite per ragioni diverse.

La conseguenza pratica è che un registro di manutenzione, per quanto completo, non risponde di per sé alla domanda su cui verte una decisione di riqualificazione. La questione rilevante è se i parametri legati alle condizioni di prova approvate e ai risultati di riferimento siano stati confermati, non se gli interventi di manutenzione programmati siano stati completati. Laddove la documentazione di un sito non separi chiaramente queste due registrazioni, il team incaricato di verificare lo stato della cabina deve innanzitutto determinare quali registrazioni attestino effettivamente lo stato di qualificazione prima di poter valutare se sia necessaria una revisione. Questa separazione assume la massima rilevanza nel momento in cui si deve decidere se un problema rilevato possa essere risolto esclusivamente tramite un intervento di manutenzione o se debba essere inserito nell’ambito di una riqualificazione formale, poiché solo quest’ultima genera prove che ristabiliscono lo stato di qualificazione stesso.

Definire un calendario e un iter di approvazione basati sul rischio

Un programma di riqualificazione per una cabina di campionamento o di pesatura non è un intervallo fisso applicato in modo uniforme a tutti gli impianti. Esso viene elaborato sulla base delle procedure GMP applicabili che regolano il sito, di una valutazione dei rischi per la qualità condotta in linea con un quadro di riferimento quale l’ICH Q9(R1), della cronologia delle prestazioni della cabina stessa e della strategia di convalida approvata dal sito. Ciascuno di questi elementi svolge un ruolo diverso e un programma che si basi solo su uno di essi risulta incompleto.

Le procedure GMP applicabili costituiscono la base procedurale entro cui deve rientrare il programma; esse stabiliscono ciò che il sito è tenuto a fare, anche laddove lasciano spazio a valutazioni basate sul rischio riguardo alle tempistiche. Una valutazione dei rischi per la qualità, che applichi l’approccio sistematico ICH Q9(R1) descrive le modalità di valutazione, controllo e revisione dei rischi relativi alla qualità farmaceutica, collegando la tempistica e l’ambito delle revisioni future al rischio effettivo rappresentato dalla funzione della cabina, anziché considerare tutte le cabine o tutte le modalità di guasto come equivalenti. La cronologia delle prestazioni fornisce l’evidenza dell’efficacia dell’approccio attuale: una cabina con una cronologia stabile di risultati monitorati giustifica un livello di fiducia diverso rispetto a una con una cronologia caratterizzata da tendenze negative o deviazioni ricorrenti, anche se entrambe seguono nominalmente lo stesso programma. La strategia di convalida approvata integra questi elementi in un quadro specifico per il sito in termini di tempistiche, ambito di applicazione e soggetti autorizzati ad approvare il risultato.

Laddove lo storico delle prestazioni di una cabina sia stabile e la valutazione dei rischi lo confermi, la strategia approvata può giustificare la definizione di un intervallo che tenga conto di tale stabilità. Laddove lo storico delle prestazioni evidenzi problemi ricorrenti o la valutazione dei rischi identifichi conseguenze più gravi in caso di guasto, la stessa strategia può giustificare un intervallo più breve o un ambito di revisione più ampio in occasione di ciascun punto di revisione, indipendentemente da quanto suggerito da un calendario generico. Né ISO 14644-2 Né l’ICH Q9(R1) stabilisce l’intervallo in sé; la norma ISO 14644-2 definisce i requisiti minimi per un piano di monitoraggio legato alla concentrazione delle particelle aerodisperse, mentre l’ICH Q9(R1) riguarda il processo di gestione del rischio, non i valori di accettazione o le frequenze richieste. Sia l’intervallo che il percorso di approvazione derivano dalle procedure e dalla strategia di convalida proprie del sito, ispirate a questi quadri di riferimento piuttosto che da essi dettate. Una struttura che si prepara a una verifica del proprio stand da parte di un fornitore, comprese le domande relative alla configurazione rivolte a un produttore come YOUTH riguardo al cabina di erogazione, campionamento o pesatura nell'ambito del suo utilizzo, dovrebbe essere in grado di indicare quale di questi quattro input supporti attualmente l'intervallo previsto e quale richiederebbe un aggiornamento qualora cambiassero i dati storici sulle prestazioni o i risultati della valutazione dei rischi.

Domande frequenti

Q: Ogni sostituzione del filtro richiede una nuova qualificazione completa della cabina?
A: Non automaticamente. Valutare in che modo la sostituzione del filtro potrebbe influire sulle condizioni di prova approvate per la cabina, sui risultati di riferimento, sui parametri monitorati o sulle prove di integrità, quindi utilizzare tale valutazione per definire prove mirate o una revisione più ampia.

Q: In caso di allarmi ripetuti o andamenti negativi, un sito dovrebbe attendere la data prevista per la riqualificazione?
A: No. Esaminare gli allarmi ricorrenti, le tendenze negative, le deviazioni inspiegabili o i problemi di integrità non appena si presentano e valutare se incidono sulle prestazioni continue; il risultato potrebbe giustificare l’esecuzione di test mirati o una verifica più ampia prima della data prevista.

Q: Quali informazioni occorre raccogliere prima di definire l'ambito della riqualificazione?
A: Raccogliere le condizioni di prova approvate, i risultati di riferimento, la cronologia dei parametri monitorati, gli allarmi e le deviazioni rilevanti, nonché i registri relativi alle modifiche apportate a filtri, ventilatori, sistemi di controllo, bilanciamento dell’ambiente, configurazione, processo o materiale trattato. Ciò consente di collegare la decisione relativa all’ambito di applicazione agli aspetti dello stato qualificato che potrebbero essere stati influenzati.

Q: I controlli di manutenzione completati possono essere considerati come prova di riqualificazione?
A: Il semplice completamento degli interventi di manutenzione non è di per sé sufficiente a determinare la riqualificazione. Confrontare gli interventi di manutenzione e i relativi risultati con la linea di base di qualificazione approvata per la cabina, quindi identificare quali prove di qualificazione debbano essere confermate in base all’effetto valutato.

Q: In che modo un sito dovrebbe stabilire l'intervallo previsto per la riqualificazione?
A: L'intervallo deve essere stabilito in base alle procedure GMP applicabili, alla valutazione dei rischi per la qualità, all'andamento storico delle prestazioni e alla strategia di convalida approvata per il sito. È opportuno rivedere la tempistica quando eventuali cambiamenti o le prove relative al mantenimento delle prestazioni non supportano più il piano esistente, anziché basarsi su un intervallo temporale standard.