O cabină de eșantionare sau de cântărire poate deține documentele inițiale de calificare, chiar dacă performanța sa actuală s-a abătut de la condițiile descrise în acele documente. Decizia cu care se confruntă o unitate sau o echipă de asigurare a calității nu este dacă cabina a fost calificată la un moment dat, ci dacă starea de calificare mai reflectă sau nu performanța actuală a cabinei și ce dovezi ar justifica această concluzie, indiferent de răspuns.
Stabilirea stării de referință și a bazei de date privind dovezile
| Componenta probatorie | Rolul în starea calificată | A se folosi pentru o analiză ulterioară |
|---|---|---|
| Condiții de testare aprobate | Definiți condițiile în care standul a fost considerat eligibil | Verificați dacă probele ulterioare sunt interpretate în conformitate cu aceleași condiții aplicabile |
| Rezultate inițiale | Înregistrați referința de performanță aprobată | Se va furniza un punct de referință pentru dovezile privind performanța continuă |
| Parametri monitorizați | Identificați parametrii utilizați pentru monitorizarea performanței pe termen lung | Indicați care dintre rezultatele ulterioare, tendințele, alarmele sau abaterile pot afecta starea de conformitate |
O stare de calificare nu se rezumă la un singur rezultat de tip „admis/respins” înregistrat la punerea în funcțiune. Ea reprezintă ansamblul complet al condițiilor de testare aprobate, al rezultatelor de referință obținute în acele condiții și al parametrilor aleși pentru a monitoriza dacă performanța continuă să corespundă cu acea valoare de referință. Fiecare dintre aceste trei elemente joacă un rol diferit, iar o decizie de recalificare care ignoră unul dintre ele se bazează pe o imagine incompletă.
Condițiile de testare aprobate sunt importante, deoarece probele ulterioare au relevanță doar dacă au fost obținute sau pot fi interpretate în conformitate cu aceleași condiții aplicabile ca și cele ale calificarea inițială. Dacă modelul fluxului de aer, amplasarea produsului sau modul de funcționare diferă de cele testate, o comparație cu valoarea de referință nu mai oferă cititorului informația pe care acesta crede că o primește. Rezultatele de referință sunt importante deoarece constituie punctul de referință; fără ele, o nouă măsurătoare este doar un număr lipsit de orice interpretare. Parametrii monitorizați sunt importanți deoarece definesc, în avans, care dintre semnalele ulterioare pot pune sub semnul întrebării starea de conformitate. Un parametru care nu a fost niciodată identificat ca fiind relevant pentru performanța continuă nu poate justifica retroactiv un factor declanșator al recalificării, iar un parametru care a fost identificat, dar nu mai este monitorizat, lasă o lacună în lanțul probatoriu.
În cazul în care o unitate tratează aceste trei elemente ca pe un singur document, în loc să le considere trei linii distincte de dovezi, riscul practic este ca o verificare a “statutului de calificare” să se transforme într-o verificare a completitudinii documentației, în loc să se evalueze dacă cabina funcționează în continuare conform cerințelor de calificare. Condiția care schimbă judecata în acest caz este dacă parametrii monitorizați au fost legați în mod explicit de condițiile de testare aprobate și de rezultatele de referință la momentul calificării. Dacă această legătură există, o abatere ulterioară poate fi urmărită până la un element specific al stării de calificare și evaluată în consecință. Dacă nu există, echipa trebuie să reconstituie acea legătură înainte de a putea decide ce înseamnă de fapt un nou rezultat, ceea ce reprezintă un punct de plecare substanțial diferit și mai puțin justificabil pentru orice decizie de recalificare.
Analiza declanșatorului după modificările care afectează performanța cabinei
Orice modificare adusă unui filtrele lui Booth, ventilatoarele, elementele de control, echilibrul camerei, dispunerea, procesul sau materialul prelucrat reprezintă factori potențiali care pot determina necesitatea recalificării, însă schimbarea în sine nu definește automat domeniul de aplicare al revizuirii. Ceea ce definește domeniul de aplicare este evaluarea impactului efectuată înainte de planificarea activităților de recalificare. Scopul acestei evaluări este de a stabili ce părți ale stării calificate ar putea fi afectate în mod plauzibil de schimbare și, prin urmare, ce dovezi trebuie regenerate și care dintre acestea rămân valabile.
Acest aspect este important deoarece modificările au un grad diferit de influență directă asupra parametrilor utilizați pentru stabilirea stării de calificare. O modificare a componentelor care generează fluxul de aer are un efect evident asupra parametrilor care depind de fluxul de aer. O modificare a procesului desfășurat în interiorul cabinei sau a materialului manipulat poate afecta performanța de izolare sau de protecție printr-un mecanism mai puțin direct, în funcție de modul în care respectivul proces sau material interacționează cu modelul de flux de aer în baza căruia a fost calificată cabina. Modificările privind echilibrul și dispunerea încăperii se încadrează într-o situație similară: acestea pot să nu afecteze cabina în sine, dar pot totuși să modifice condițiile de care depinde performanța cabinei.
Evaluarea impactului există tocmai pentru a face această apreciere explicită, în loc să fie considerată de la sine înțeleasă. A considera că fiecare modificare necesită o recalificare completă ignoră faptul că unele modificări au un efect limitat și bine înțeles, în timp ce a considera că nicio modificare nu necesită o revizuire ignoră faptul că unele modificări alterează condiții pe care calificarea inițială nu le-a testat niciodată. În cazul în care evaluarea concluzionează că modificarea ar putea afecta anumiți parametri monitorizați, domeniul de aplicare al recalificării ar trebui să se axeze pe confirmarea acestor parametri în raport cu valoarea de referință. În cazul în care evaluarea concluzionează că modificarea nu afectează nimic din ceea ce stă la baza stării de calificare, această concluzie devine ea însăși parte a lanțului de dovezi și ar trebui documentată cu aceeași atenție ca și o decizie de testare. Cu alte cuvinte, decizia privind domeniul de aplicare este un rezultat direct al evaluării de impact, nu o judecată separată luată ulterior.
Utilizați funcțiile de monitorizare, alarme și abateri pentru a stabili domeniul de aplicare
| Date privind performanța | Întrebare privind decizia referitoare la domeniul de aplicare | Limita răspunsului acceptat |
|---|---|---|
| Alarme repetate | Recurența indică un efect asupra performanței pe termen lung? | Folosiți efectul evaluat pentru a alege între testarea țintită și o analiză mai amplă |
| Tendințe negative observate în urma monitorizării | Această tendință se abate de la datele utilizate pentru monitorizarea stării de calificare? | Stabiliți domeniul de aplicare al evaluării în funcție de impactul tendinței asupra performanței pe termen lung |
| Abateri inexplicabile | Se poate explica această abatere fără a pune în pericol statutul de persoană calificată? | Folosiți efectul evaluat pentru a justifica efectuarea unor teste specifice sau pentru a extinde analiza |
| Preocupări legate de integritate | Ar putea această preocupare să afecteze probele care susțin starea calificată? | Includeți probele în cauză în analiză și extindeți domeniul de aplicare atunci când efectul acestora nu este limitat |
Datele de monitorizare continuă, istoricul alarmelor și înregistrările privind abaterile reprezintă o a doua cale de abordare în luarea deciziei privind domeniul de aplicare al recalificării, distinctă de modificările planificate. Aceste semnale apar în timpul funcționării normale, și nu ca urmare a unei modificări cunoscute, ceea ce înseamnă că prima sarcină este interpretarea: semnalul indică un efect asupra performanței continue sau se încadrează în variația deja luată în calcul de starea calificată?
Alarmele repetate ridică în mod direct această întrebare. O singură alarmă poate reflecta o stare tranzitorie fără nicio implicație asupra stării de conformitate, dar repetarea acesteia schimbă interpretarea, deoarece sugerează că starea care generează alarma nu este tranzitorie. Măsura justificată de aceasta, fie că este vorba de testarea țintită a unui parametru specific sau de o analiză mai amplă, depinde de efectul evaluat al acelei stări recurente, nu doar de numărul de alarme.
Tendințele nefavorabile observate în datele de monitorizare ridică o problemă conexă, dar distinctă. O tendință care se abate de la datele utilizate inițial pentru a caracteriza starea „calificată” sugerează că comparația cu valoarea de referință nu mai este reprezentativă, chiar și în cazul în care nicio valoare măsurată nu a depășit un prag de acceptabilitate. În acest caz, sfera de aplicare a revizuirii ar trebui stabilită în funcție de măsura în care traiectoria tendinței se abate de la datele de referință, și nu în funcție de faptul dacă vreo valoare măsurată a depășit sau nu pragul de acceptabilitate.
Abaterile inexplicabile necesită un alt tip de evaluare: poate fi explicată abaterea fără a submina încrederea în starea calificată? O abatere cu o cauză identificabilă și limitată, fără legătură cu performanța cabinei, justifică o reacție mai restrânsă decât una care nu poate fi explicată, deoarece un rezultat inexplicabil lasă deschisă posibilitatea ca însăși starea calificată să nu mai fie valabilă.
Preocupările legate de integritate, cum ar fi întrebările privind menținerea solidității unei limite sau a unei bariere de care depinde starea calificată, impun evaluatorului să se întrebe dacă probele care stau la baza stării calificate sunt ele însele compromise. În cazul în care preocuparea se limitează la un element specific și identificabil, evaluarea poate fi restrânsă la acel element. În cazul în care nu poate fi limitată, evaluarea trebuie să se extindă la toate probele pe care preocuparea le pune sub semnul întrebării.
Distingerea între verificările de întreținere și dovezile de recalificare
Activitatea de întreținere și dovezile de recalificare au scopuri diferite, iar această distincție influențează elementele pe care o unitate se poate baza atunci când decide dacă o cabină își menține statutul de calificare. O verificare de întreținere confirmă faptul că o componentă funcționează corespunzător, de obicei în conformitate cu o specificație de service sau cu instrucțiunile producătorului pentru componenta respectivă. Dovezile de recalificare confirmă faptul că cabina, ca sistem, continuă să funcționeze în conformitate cu condițiile de testare aprobate și cu rezultatele de referință stabilite pentru statutul său de calificare.
Aceste două aspecte pot fi diferite. O componentă poate trece de verificarea de întreținere și totuși să lase o întrebare deschisă cu privire la performanța la nivel de sistem, deoarece criteriile de întreținere nu sunt neapărat aceleași cu parametrii aleși pentru monitorizarea performanței continue a stării de calificare. În schimb, o cabină poate prezenta rezultate acceptabile ale parametrilor monitorizați, în timp ce un element de întreținere subiacent rămâne nesoluționat, dacă acel element nu afectează încă parametrii urmăriți. Tratarea unui registru de întreținere finalizat ca fiind echivalent cu dovada de recalificare amestecă două tipuri diferite de dovezi care au fost stabilite din motive diferite.
Consecința practică este că un jurnal de întreținere, oricât de complet ar fi, nu răspunde în sine la întrebarea pe care o ridică o decizie de recalificare. Întrebarea relevantă este dacă parametrii legați de condițiile de testare aprobate și de rezultatele de referință au fost confirmați, nu dacă sarcinile de întreținere programate au fost finalizate. În cazul în care documentația unui amplasament nu separă în mod clar aceste două tipuri de înregistrări, echipa care evaluează starea cabinei trebuie să stabilească mai întâi care dintre înregistrări se referă efectiv la starea calificată, înainte de a putea decide dacă este necesară o revizuire. Această separare capătă o importanță deosebită în momentul în care se decide dacă o problemă observată poate fi rezolvată doar prin măsuri de întreținere sau dacă trebuie inclusă într-un proces formal de recalificare, întrucât numai aceasta din urmă generează dovezi care restabilesc starea de calificare în sine.
Definirea unui calendar bazat pe riscuri și a unui traseu de aprobare
| Date de introducere pentru programare | Cum contribuie la elaborarea planului | Limita de decizie |
|---|---|---|
| Proceduri GMP aplicabile | Precizați temeiul procedural aplicabil pentru intervalul planificat | Nu înlocuiți procedura aplicabilă cu un program universal |
| Evaluarea riscurilor legate de calitate | Corelați calendarul și domeniul de aplicare cu riscul evaluat privind calitatea produselor farmaceutice | Analizați riscurile în mod sistematic, în loc să vă bazați doar pe timpul scurs |
| Istoric de performanțe | Arătați dacă probele privind îndeplinirea continuă susțin abordarea planificată | Luați în considerare istoria reală a sitului, mai degrabă decât un calendar separat de evoluția acestuia |
| Strategie de validare aprobată | Prezentați fundamentul aprobat de șantier pentru calendar, domeniul de aplicare și aprobare | Calendarul final și aprobarea se bazează pe strategia aprobată a amplasamentului, nu pe un interval fix menționat fără context |
Un program de recalificare pentru o cabină de eșantionare sau de cântărire nu reprezintă un interval fix aplicat în mod uniform la toate instalațiile. Acesta se elaborează pe baza procedurilor GMP aplicabile care reglementează unitatea, a unei evaluări a riscurilor de calitate realizate în conformitate cu un cadru precum ICH Q9(R1), a istoricului de performanță al cabinei respective și a strategiei de validare aprobate a unității. Fiecare dintre aceste elemente joacă un rol diferit, iar un program care se bazează doar pe unul dintre ele este incomplet.
Procedurile GMP aplicabile constituie baza procedurală în cadrul căreia trebuie să se încadreze programul; acestea stabilesc obligațiile unității, chiar și în cazul în care lasă loc pentru o evaluare bazată pe riscuri în ceea ce privește calendarul. O evaluare a riscurilor legate de calitate, aplicând abordarea sistematică ICH Q9(R1) descrie modul de evaluare, control și revizuire a riscurilor legate de calitatea produselor farmaceutice, corelând calendarul și domeniul de aplicare al revizuirilor viitoare cu riscul real pe care îl prezintă funcționarea cabinei, în loc să trateze toate cabinele sau toate modurile de defectare ca fiind echivalente. Istoricul performanțelor oferă dovezi cu privire la eficacitatea abordării actuale: o cabină cu un istoric stabil al rezultatelor monitorizate justifică un nivel de încredere diferit față de una cu un istoric de tendințe negative sau abateri recurente, chiar și în cazul în care ambele se încadrează, în mod nominal, în același program. Strategia de validare aprobată integrează aceste elemente într-un cadru specific locației în ceea ce privește calendarul, domeniul de aplicare și persoana împuternicită să aprobe rezultatul.
În cazul în care istoricul performanțelor unui stand este stabil și evaluarea riscurilor susține acest lucru, strategia aprobată poate justifica stabilirea unui interval ținând cont de această stabilitate. În cazul în care istoricul performanțelor indică probleme recurente sau în cazul în care evaluarea riscurilor identifică consecințe mai grave ale unei defecțiuni, aceeași strategie poate justifica un interval mai scurt sau o extindere a domeniului de aplicare la fiecare punct de revizuire, indiferent de ceea ce ar sugera un calendar generic. Niciuna dintre cele două ISO 14644-2 Nici ICH Q9(R1) nu stabilește intervalul în sine; standardul ISO 14644-2 abordează cerințele minime pentru un plan de monitorizare legat de concentrația particulelor din aer, iar ICH Q9(R1) abordează procesul de gestionare a riscurilor, nu valorile de acceptare sau frecvențele necesare. Atât intervalul, cât și procedura de aprobare provin din propriile proceduri ale unității și din strategia de validare a acesteia, fiind inspirate de aceste cadre de referință, nu dictate de ele. O unitate care se pregătește pentru o evaluare a standului său de către furnizor, inclusiv întrebări privind configurația adresate unui producător, cum ar fi YOUTH, referitoare la cabina de distribuire, prelevare de probe sau cântărire în exploatare, ar trebui să poată preciza care dintre aceste patru date de intrare corespunde în prezent intervalului planificat și care ar trebui actualizate în cazul în care istoricul performanțelor sau concluziile evaluării riscurilor s-ar modifica.
Întrebări frecvente
Q: Fiecare schimbare de filtru necesită o recalificare completă a cabinei?
A: Nu în mod automat. Evaluați modul în care schimbarea filtrului ar putea afecta condițiile de testare aprobate ale cabinei, rezultatele de referință, parametrii monitorizați sau dovezile de integritate, apoi utilizați efectul evaluat pentru a stabili teste specifice sau o revizuire mai amplă.
Q: În cazul în care apar alarme repetate sau tendințe nefavorabile, ar trebui ca o instalație să aștepte data planificată pentru reevaluare?
A: Nu. Analizați alarmele repetate, tendințele nefavorabile, abaterile inexplicabile sau problemele legate de integritate atunci când acestea apar și stabiliți dacă acestea afectează performanța continuă; rezultatul poate justifica efectuarea unor teste specifice sau o analiză mai amplă înainte de data planificată.
Q: Ce informații trebuie colectate înainte de stabilirea domeniului de aplicare al recalificării?
A: Adunați condițiile de testare aprobate, rezultatele de referință, istoricul parametrilor monitorizați, alarmele și abaterile relevante, precum și înregistrările privind modificările aduse filtrelor, ventilatoarelor, sistemelor de control, echilibrului camerei, configurației, procesului sau materialelor manipulate. Acest lucru permite ca decizia privind domeniul de aplicare să fie corelată cu elementele stării de calificare care ar fi putut fi afectate.
Q: Verificările de întreținere efectuate pot fi considerate dovezi de recalificare?
A: Finalizarea lucrărilor de întreținere nu constituie, în sine, o recalificare. Comparați lucrările de întreținere și rezultatele acestora cu nivelul de referință aprobat pentru calificare al cabinei, apoi identificați ce dovezi de calificare trebuie confirmate în funcție de efectul evaluat.
Q: Cum ar trebui un amplasament să stabilească intervalul planificat de recalificare?
A: Intervalul trebuie stabilit pe baza procedurilor GMP aplicabile, a evaluării riscurilor legate de calitate, a istoricului de performanță și a strategiei de validare aprobate pentru unitatea respectivă. Este recomandat să se revizuiască intervalul de timp atunci când se constată o schimbare sau când dovezile privind performanța continuă nu mai susțin planul existent, în loc să se bazeze pe un interval calendaristic universal.
