Kabina do pobierania próbek lub ważenia może posiadać oryginalną dokumentację kwalifikacyjną, mimo że jej rzeczywista wydajność odbiega od warunków opisanych w tej dokumentacji. Decyzja, przed którą stoi zakład lub zespół ds. zapewnienia jakości, nie dotyczy tego, czy kabina była kiedyś zakwalifikowana, ale tego, czy stan kwalifikacji nadal odzwierciedla jej aktualne działanie oraz jakie dowody uzasadniałyby taki wniosek – niezależnie od tego, jaki byłby jego wynik.

Określenie stanu kwalifikowalności i punktu odniesienia dla dowodów

Status kwalifikacji nie sprowadza się do pojedynczego wyniku pozytywnego lub negatywnego zgłoszonego podczas oddania do eksploatacji. Stanowi on kompletny zestaw zatwierdzonych warunków testowych, wyników bazowych uzyskanych w tych warunkach oraz parametrów wybranych w celu monitorowania, czy wydajność nadal odpowiada tym wynikom bazowym. Każdy z tych trzech elementów odgrywa inną rolę, a decyzja o ponownej kwalifikacji, która pomija jeden z nich, opiera się na niepełnym obrazie sytuacji.

Zatwierdzone warunki badania mają znaczenie, ponieważ późniejsze dowody mają sens tylko wtedy, gdy zostały uzyskane lub mogą być interpretowane w oparciu o te same warunki, co pierwotne kwalifikacje. Jeśli rozkład przepływu powietrza, rozmieszczenie produktów lub tryb pracy różnią się od tych, które zostały przetestowane, porównanie z wartościami odniesienia nie dostarcza już czytelnikowi informacji, jaką – jego zdaniem – powinno. Wyniki odniesienia mają znaczenie, ponieważ stanowią punkt odniesienia; bez nich nowy odczyt jest jedynie liczbą pozbawioną jakiejkolwiek interpretacji. Monitorowane parametry mają znaczenie, ponieważ z góry określają, które późniejsze sygnały mogą podważyć stan zgodności. Parametr, który nigdy nie został zidentyfikowany jako istotny dla utrzymania wydajności, nie może z mocą wsteczną uzasadniać potrzeby ponownej kwalifikacji, a parametr, który został zidentyfikowany, ale nie jest już monitorowany, pozostawia lukę w łańcuchu dowodowym.

W przypadku gdy zakład traktuje te trzy elementy jako jeden dokument, a nie jako trzy odrębne źródła dowodów, istnieje praktyczne ryzyko, że weryfikacja “statusu kwalifikacji” stanie się sprawdzeniem kompletności dokumentacji, a nie oceną, czy stanowisko nadal działa zgodnie z warunkami kwalifikacji. Warunkiem, który w tym przypadku wpływa na ocenę, jest to, czy monitorowane parametry były wyraźnie powiązane z zatwierdzonymi warunkami testowymi i wynikami bazowymi w momencie kwalifikacji. Jeśli takie powiązanie istnieje, późniejsze odchylenie można przypisać konkretnemu elementowi stanu kwalifikacyjnego i odpowiednio ocenić. Jeśli takie powiązanie nie istnieje, zespół musi je odtworzyć, zanim będzie mógł zdecydować, co faktycznie oznacza nowy wynik, co stanowi istotnie odmienny i mniej uzasadniony punkt wyjścia dla jakiejkolwiek decyzji o ponownej kwalifikacji.

Analiza wyzwalaczy po wprowadzeniu zmian mających wpływ na wydajność stoiska

Każda zmiana w filtry firmy Booth, wentylatory, elementy sterujące, równowaga w pomieszczeniu, układ, proces lub przetwarzany materiał mogą stanowić potencjalny czynnik wymagający ponownej kwalifikacji, jednak sama zmiana nie określa automatycznie zakresu przeglądu. Zakres ten określa ocena wpływu przeprowadzona przed zaplanowaniem działań związanych z ponowną kwalifikacją. Celem tej oceny jest ustalenie, na które elementy stanu kwalifikowanego zmiana mogłaby realnie wpłynąć, a tym samym określenie, które dowody należy ponownie zgromadzić, a które pozostają ważne.

Ma to znaczenie, ponieważ zmiany w różnym stopniu wpływają bezpośrednio na parametry, które posłużyły do ustalenia stanu kwalifikacji. Zmiana elementów generujących przepływ powietrza w oczywisty sposób wpływa na parametry zależne od przepływu powietrza. Zmiana procesu realizowanego wewnątrz kabiny lub materiału, z którym się pracuje, może wpływać na skuteczność izolacji lub ochrony w mniej bezpośredni sposób, w zależności od tego, jak dany proces lub materiał oddziałuje z rozkładem przepływu powietrza, na podstawie którego kabina została zakwalifikowana. Podobnie wygląda sytuacja w przypadku zmian w układzie i rozkładzie pomieszczenia: mogą one nie dotyczyć samej kabiny, ale mimo to mogą zmienić warunki, od których zależy jej wydajność.

Ocena skutków ma właśnie na celu wyraźne określenie tej oceny, a nie opieranie się na domysłach. Traktowanie każdej zmiany jako wymagającej pełnej ponownej kwalifikacji pomija fakt, że niektóre zmiany mają wąski, dobrze zrozumiały wpływ, podczas gdy traktowanie każdej zmiany jako niewymagającej przeglądu pomija fakt, że niektóre zmiany zmieniają warunki, których pierwotna kwalifikacja nigdy nie została przetestowana. W przypadku gdy ocena wskazuje, że zmiana może wpłynąć na konkretne monitorowane parametry, zakres ponownej kwalifikacji powinien opierać się na weryfikacji tych parametrów w odniesieniu do stanu bazowego. W przypadku gdy ocena wskazuje, że zmiana nie ma wpływu na żadne czynniki, od których zależy stan kwalifikacji, sam ten wniosek staje się częścią ścieżki dowodowej i powinien zostać udokumentowany z taką samą starannością, jak decyzja o przeprowadzeniu testów. Innymi słowy, decyzja dotycząca zakresu jest bezpośrednim wynikiem oceny wpływu, a nie odrębną oceną dokonaną później.

Wykorzystaj funkcje monitorowania, alarmów i odchyleń do określenia zakresu

Dane z bieżącego monitorowania, historia alarmów oraz zapisy odchyleń stanowią drugą podstawę do podjęcia decyzji o zakresie ponownej kwalifikacji, odrębną od planowanych zmian. Sygnały te pojawiają się podczas normalnej eksploatacji, a nie w wyniku znanej modyfikacji, co oznacza, że pierwszym zadaniem jest ich interpretacja: czy sygnał wskazuje na wpływ na dalsze działanie, czy też mieści się w zakresie wahań, które zostały już uwzględnione w stanie kwalifikacji?

Powtarzające się alarmy wprost nasuwają to pytanie. Pojedynczy alarm może wskazywać na stan przejściowy, który nie ma wpływu na status kwalifikacji, jednak jego powtarzanie się zmienia interpretację, ponieważ sugeruje, że stan wywołujący alarm nie jest przejściowy. Sposób postępowania, jaki to uzasadnia – czy to ukierunkowane badanie konkretnego parametru, czy też szersza analiza – zależy od ocenionego wpływu tego powtarzającego się stanu, a nie wyłącznie od liczby alarmów.

Niekorzystne tendencje w danych z monitoringu rodzą powiązaną, ale odrębną kwestię. Tendencja odbiegająca od danych pierwotnie wykorzystanych do scharakteryzowania stanu kwalifikowanego sugeruje, że porównanie z wartością bazową nie jest już reprezentatywne, nawet jeśli żaden pojedynczy odczyt nie przekroczył jeszcze wartości granicznej. Zakres przeglądu w takim przypadku powinien być ustalony w zależności od tego, w jakim stopniu trajektoria tendencji odbiega od danych bazowych, a nie od tego, czy którykolwiek pojedynczy odczyt nie spełnił jeszcze wymagań.

Niewyjaśnione odchylenia wymagają innego rodzaju oceny: czy odchylenie to można wyjaśnić bez podważania zaufania do stanu kwalifikowanego? Odchylenie o zidentyfikowanej, ograniczonej przyczynie, niezwiązanej z działaniem kabiny, uzasadnia mniej radykalną reakcję niż odchylenie, którego nie da się wyjaśnić, ponieważ niewyjaśniony wynik pozostawia otwartą możliwość, że sam stan kwalifikowany przestał już obowiązywać.

Wątpliwości dotyczące rzetelności – takie jak pytania o dalszą prawidłowość granicy lub bariery, od której zależy stan kwalifikowany – wymagają od osoby przeprowadzającej przegląd ustalenia, czy same dowody leżące u podstaw stanu kwalifikowanego nie są podważone. Jeśli wątpliwości ograniczają się do konkretnego, możliwego do zidentyfikowania elementu, zakres przeglądu można ograniczyć do tego elementu. Jeśli natomiast nie da się ich ograniczyć, przegląd musi objąć wszystkie dowody, których wiarygodność jest podważana przez te wątpliwości.

Rozróżnienie między przeglądami konserwacyjnymi a dokumentacją potwierdzającą ponowną kwalifikację

Czynności konserwacyjne i dokumentacja ponownej kwalifikacji służą różnym celom, a to rozróżnienie ma wpływ na to, na czym zakład może się opierać przy podejmowaniu decyzji, czy kabina nadal spełnia wymagania kwalifikacyjne. Kontrola konserwacyjna potwierdza, że dany element działa prawidłowo, zazwyczaj w oparciu o specyfikację serwisową lub wytyczne producenta dotyczące tego elementu. Dokumentacja ponownej kwalifikacji potwierdza, że kabina, jako system, nadal działa zgodnie z zatwierdzonymi warunkami testowymi i wynikami odniesienia ustalonymi dla jej stanu kwalifikacyjnego.

Te dwie kwestie mogą się różnić. Komponent może przejść kontrolę konserwacyjną, a mimo to pozostawić wątpliwości co do wydajności na poziomie systemu, ponieważ kryteria konserwacji niekoniecznie pokrywają się z parametrami wybranymi do monitorowania ciągłej wydajności w stanie kwalifikowanym. I odwrotnie, stanowisko może wykazywać akceptowalne wyniki monitorowanych parametrów, podczas gdy podstawowa pozycja konserwacyjna pozostaje nierozwiązana, jeśli pozycja ta nie wpływa jeszcze na śledzone parametry. Traktowanie zakończonego zapisu konserwacyjnego jako równoważnego z dowodem ponownej kwalifikacji prowadzi do pomieszania dwóch różnych rodzajów dowodów, które zostały ustanowione z różnych powodów.

W praktyce oznacza to, że dziennik konserwacji, niezależnie od tego, jak kompletny by nie był, sam w sobie nie odpowiada na pytanie, które stawia decyzja o ponownej kwalifikacji. Istotne jest to, czy potwierdzono parametry powiązane z zatwierdzonymi warunkami testowymi i wynikami bazowymi, a nie to, czy wykonano zaplanowane czynności serwisowe. W przypadku gdy dokumentacja obiektu nie rozróżnia wyraźnie tych dwóch rodzajów zapisów, zespół oceniający stan kabiny musi najpierw ustalić, które zapisy faktycznie odnoszą się do stanu kwalifikacji, zanim będzie mógł ocenić, czy konieczna jest ponowna weryfikacja. Rozróżnienie to ma największe znaczenie w momencie podejmowania decyzji, czy zaobserwowany problem można zamknąć wyłącznie poprzez działania konserwacyjne, czy też należy go uwzględnić w formalnym zakresie ponownej kwalifikacji, ponieważ tylko to drugie rozwiązanie dostarcza dowodów, które przywracają sam stan kwalifikacji.

Określenie harmonogramu opartego na ocenie ryzyka oraz ścieżki zatwierdzania

Harmonogram ponownej kwalifikacji kabiny do pobierania próbek lub ważenia nie jest stałym odstępem czasu stosowanym jednolicie we wszystkich zakładach. Jest on opracowywany na podstawie obowiązujących w danym zakładzie procedur GMP, oceny ryzyka jakości przeprowadzonej zgodnie z wytycznymi takimi jak ICH Q9(R1), historii działania danej kabiny oraz zatwierdzonej strategii walidacji zakładu. Każdy z tych elementów odgrywa inną rolę, a harmonogram oparty wyłącznie na jednym z nich jest niekompletny.

Obowiązujące procedury GMP stanowią podstawę proceduralną, w ramach której musi mieścić się harmonogram; określają one, do czego zobowiązany jest zakład, nawet jeśli pozostawiają pewną swobodę w zakresie podejmowania decyzji dotyczących terminów w oparciu o ocenę ryzyka. Ocena ryzyka jakości, oparta na podejściu systematycznym ICH Q9(R1) opisuje sposób oceny, kontroli i przeglądu ryzyka związanego z jakością produktów farmaceutycznych, łącząc harmonogram i zakres przyszłych przeglądów z rzeczywistym ryzykiem, jakie stwarza dana kabina, zamiast traktować wszystkie kabiny lub wszystkie rodzaje awarii jako równoważne. Historia wyników dostarcza dowodów na to, czy obecne podejście jest skuteczne: kabina o stabilnej historii monitorowanych wyników uzasadnia inny poziom pewności niż ta, która wykazuje niekorzystne trendy lub powtarzające się odchylenia, nawet jeśli obie są nominalnie objęte tym samym harmonogramem. Zatwierdzona strategia walidacji łączy te dane w podstawę dostosowaną do konkretnego zakładu, określającą harmonogram, zakres oraz osoby uprawnione do zatwierdzania wyników.

Jeżeli historia działania stanowiska jest stabilna, a ocena ryzyka to potwierdza, zatwierdzona strategia może uzasadniać ustalenie odstępu czasowego z uwzględnieniem tej stabilności. Jeżeli historia działania wskazuje na powtarzające się problemy lub jeżeli ocena ryzyka wskazuje na poważniejsze konsekwencje awarii, ta sama strategia może uzasadniać krótszy odstęp czasowy lub rozszerzony zakres kontroli w każdym punkcie przeglądu, niezależnie od tego, co sugerowałby ogólny harmonogram. Ani ISO 14644-2 Ani norma ICH Q9(R1) nie określa samego odstępu czasowego; norma ISO 14644-2 określa minimalne wymagania dotyczące planu monitorowania związanego ze stężeniem cząstek zawieszonych w powietrzu, natomiast norma ICH Q9(R1) dotyczy procesu zarządzania ryzykiem, a nie wartości dopuszczalnych ani wymaganej częstotliwości. Zarówno odstęp czasowy, jak i ścieżka zatwierdzania wynikają z własnych procedur zakładu i strategii walidacji, opartych na tych ramach, a nie narzuconych przez nie. Zakład przygotowujący się do kontroli stoiska przez dostawcę, w tym do pytań dotyczących konfiguracji skierowanych do producenta, takich jak YOUTH w odniesieniu do kabina do wydawania, pobierania próbek lub ważenia w trakcie eksploatacji powinien być w stanie określić, które z tych czterech danych wejściowych aktualnie odpowiadają planowanemu przedziałowi czasowemu, a które wymagałyby aktualizacji w przypadku zmiany danych historycznych dotyczących wydajności lub wyników oceny ryzyka.

Często zadawane pytania

Q: Czy każda wymiana filtra wymaga ponownej kwalifikacji całej kabiny?
A: Nie automatycznie. Należy ocenić, w jaki sposób wymiana filtra może wpłynąć na zatwierdzone warunki testowe kabiny, wyniki bazowe, monitorowane parametry lub dowody integralności, a następnie na podstawie tej oceny określić zakres ukierunkowanych badań lub szerszego przeglądu.

Q: Czy w przypadku pojawienia się powtarzających się alarmów lub niekorzystnych tendencji należy czekać do planowanego terminu ponownej kwalifikacji?
A: Nie. Należy analizować powtarzające się alarmy, niekorzystne trendy, niewyjaśnione odchylenia lub problemy związane z integralnością w miarę ich pojawiania się oraz ustalać, czy mają one wpływ na dalsze działanie systemu; wynik takiej analizy może uzasadniać przeprowadzenie ukierunkowanych testów lub szerszego przeglądu przed planowanym terminem.

Q: Jakie informacje należy zebrać przed ustaleniem zakresu ponownej kwalifikacji?
A: Należy zebrać zatwierdzone warunki testowe, wyniki bazowe, historię monitorowanych parametrów, istotne alarmy i odchylenia oraz zapisy dotyczące zmian w filtrach, wentylatorach, układach sterowania, bilansie pomieszczenia, układzie przestrzennym, procesie lub przetwarzanym materiale. Pozwala to powiązać decyzję dotyczącą zakresu z tymi elementami stanu kwalifikowanego, na które mogły mieć wpływ te zmiany.

Q: Czy przeprowadzone przeglądy konserwacyjne można uznać za dowód ponownej kwalifikacji?
A: Samo zakończenie prac konserwacyjnych nie stanowi podstawy do ponownej kwalifikacji. Należy porównać prace konserwacyjne i ich wyniki z zatwierdzonymi wymaganiami kwalifikacyjnymi stanowiska, a następnie określić, które dowody kwalifikacyjne wymagają potwierdzenia w oparciu o oceniony wpływ.

Q: W jaki sposób obiekt powinien ustalić planowany okres ponownej kwalifikacji?
A: Okres ten należy ustalić w oparciu o obowiązujące procedury GMP, ocenę ryzyka jakościowego, historię działania oraz zatwierdzoną strategię walidacji danego zakładu. Należy ponownie przeanalizować terminy, gdy zmiany lub dowody dotyczące dalszego działania nie potwierdzają już zasadności istniejącego planu, zamiast opierać się na uniwersalnym terminie kalendarzowym.