Dostawca twierdzi, że odwołanie się do załącznika 1 lub cGMP bez powiązania tych odniesień z konkretną funkcją kontroli zanieczyszczeń powoduje lukę w dokumentacji, która jest niewidoczna na etapie zamówienia, ale staje się uchybieniem, gdy inspektor zapyta, jakie dowody w postaci sprzętu potwierdzają strategię kontroli zanieczyszczeń. Sprzęt wybrany bez uwzględnienia odpowiednich dla danej klasy czynników narażających: urządzenie przystosowane do warunków otoczenia klasy ISO 9 umieszczone w strefie krytycznej klasy ISO 5 nie zapewnia wymaganego przez przepisy marginesu bezpieczeństwa, jednak ta niezgodność może ujawnić się dopiero podczas walidacji lub przeglądu audytowego. Decyzja, która rozwiązuje tę kwestię, nie polega na tym, czy dostawca powołuje się na właściwe przepisy, ale na tym, czy dostarczone przez niego dowody odnoszą się do konkretnego ryzyka procesowego — wydajności w zakresie czystego powietrza, kontroli transferu, możliwości czyszczenia lub wsparcia monitorowania. Zrozumienie, gdzie przebiega ta granica, decyduje o tym, czy zespół ds. zamówień przygotowuje uzasadniony pakiet dokumentacji dotyczącej sprzętu, czy też dziedziczy problem związany z koniecznością ponownej pracy po rozpoczęciu uruchamiania.

Wymogi dotyczące sterylności produkcji w odniesieniu do oświadczeń dostawców

Odniesienie dostawcy do załącznika 1 lub zgodności z cGMP w karcie katalogowej produktu stanowi jedynie punkt wyjścia, a nie ostateczny argument. Liczy się to, czy dostawca jest w stanie przedstawić udokumentowane dowody potwierdzające, że urządzenie spełnia swoją konkretną rolę w zakresie kontroli zanieczyszczeń w sterylnym środowisku produkcyjnym — a istnieje siedem aspektów konstrukcyjnych, w odniesieniu do których takie dowody albo istnieją, albo twierdzenie jest bezpodstawne.

Funkcjonalność, łatwość czyszczenia, możliwość sterylizacji, możliwość opróżniania, powierzchnie pozbawione szczelin, kontrolowane funkcje oraz kontrola warunków środowiskowych nie są pozycjami zaczerpniętymi z jednej listy kontrolnej wymogów regulacyjnych. Są to kryteria planowania, które określają minimalny zestaw dowodów, o które nabywca powinien poprosić przed zaakceptowaniem jakiegokolwiek oświadczenia dotyczącego produkcji sterylnej. Brak dowodów w zakresie któregokolwiek z tych aspektów nie oznacza automatycznego naruszenia przepisów w momencie zakupu — jest to niepoparte dowodami oświadczenie, które pozbawia strategię kontroli zanieczyszczeń uzasadnienia na poziomie sprzętu, co staje się luką podczas walidacji lub inspekcji.

Częstym błędem praktycznym jest traktowanie obecności sformułowań regulacyjnych w materiałach dostawcy jako substytutu udokumentowanych dowodów. Produkt opisany jako “zgodny z załącznikiem 1”, ale pozbawiony protokołów działania, danych potwierdzających walidację czyszczenia lub dokumentacji dotyczącej zgodności ze sterylizacją, nie dostarcza zespołowi ds. zapewnienia jakości żadnych informacji, które można by wykorzystać przy opracowywaniu strategii kontroli zanieczyszczeń. Luka ta zostaje jedynie odłożona w czasie, a nie wyeliminowana.

Role związane z załącznikiem 1, cGMP i normą ISO 14644

Załącznik 1 do unijnych wytycznych GMP oraz wytyczne cGMP amerykańskiej agencji FDA stanowią, że zgodność z wymogami produkcji sterylnej dotyczy zarówno zakładu, jak i procesu. Dostawcy sprzętu działają w tych ramach — nie są jednak ich źródłem. To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ określa, jakie twierdzenia dostawca może słusznie wysuwać, a na czym nabywca może słusznie polegać przy uwzględnianiu uzasadnienia wyboru sprzętu w strategii kontroli zanieczyszczeń.

Norma ISO 14644-1 działa inaczej. Jej dziewięć klas progowych stężenia cząstek stanowi mierzalne parametry projektowe, które stanowią podstawę do dopasowania klasy urządzeń. Norma ISO 1 wymaga mniej niż 12 cząstek na metr sześcienny o wielkości 0,3 µm; norma ISO 9 odzwierciedla warunki panujące w powietrzu w pomieszczeniu. Różnica między tymi klasami nie stanowi stopniowego przejścia w zakresie zgodności — jest to luka w specyfikacji projektowej, która wymaga aktywnego dopasowania między znamionową wydajnością urządzenia a środowiskiem procesowym, w którym będzie ono pracować. Wytyczne regulacyjne nie wypełniają tej luki automatycznie. Robi to analiza inżynierska przeprowadzona przez nabywcę.

Praktyczna rola tych odniesień dla dostawcy polega na zasygnalizowaniu zgodności z ramowymi wymaganiami: że urządzenie zostało zaprojektowane z uwzględnieniem odpowiednich oczekiwań dotyczących kontroli zanieczyszczeń, że dokumentacja została opracowana w sposób wspierający działania kwalifikacyjne użytkownika oraz że wybory projektowe — schematy przepływu powietrza, specyfikacje powierzchni, kontrola ciśnienia — odzwierciedlają wymagania klasy ISO, do której urządzenie ma służyć. Żadna z tych kwestii nie jest równoznaczna z twierdzeniem, że urządzenie zapewnia zgodność procesu z wymaganiami. Dostawca, który myli te dwie kwestie, przedstawia zbyt daleko idące twierdzenia, a zespoły ds. zaopatrzenia, które przedkładają takie sformułowania nad bardziej ostrożną, opartą na dowodach dokumentację, akceptują słabszy pakiet produktów ubrany w bardziej pewny siebie język.

Dowody dotyczące czystości powietrza, transportu i odkażania, których potrzebują nabywcy

Wnioski o dostarczenie dowodów powinny opierać się na roli, jaką sprzęt ma pełnić w zakresie kontroli zanieczyszczeń, a nie wyłącznie na odniesieniach do przepisów. Trzy kategorie obejmują większość praktycznych obszarów ryzyka: wydajność w zakresie czystego powietrza, kontrola przenoszenia oraz konstrukcja umożliwiająca odkażanie.

Jeśli chodzi o zapewnienie czystości powietrza, konstrukcja zapewniająca laminarny przepływ powietrza może znacznie zmniejszyć liczbę cząstek zawieszonych w powietrzu — kierując je do filtrów umieszczonych na poziomie podłogi w taki sposób, że stężenie cząstek w powietrzu otoczenia, wynoszące około miliona cząstek na stopę sześcienną, spada do około 750 cząstek na stopę sześcienną w strefie kontrolowanej. Liczba ta służy jako ilustracja skuteczności projektu przepływu powietrza, a nie jako gwarantowany wynik instalacji ani limit regulacyjny. Nabywcy powinni zażądać od dostawcy danych dotyczących redukcji cząstek dla konkretnej konfiguracji urządzenia, wraz z wskaźnikami skuteczności filtrów HEPA lub ULPA oraz udokumentowanym harmonogramem wymiany. Częstotliwość wymiany filtrów zależy od ich typu i warunków użytkowania, jednak planowanie całkowitego kosztu posiadania wymaga ustalenia tego harmonogramu przed zakupem, a nie dopiero po uruchomieniu systemu.

W początkowych przeglądach sprzętu często nie przywiązuje się wystarczającej wagi do kwestii projektowania pod kątem dekontaminacji. Bezwentylatorowe systemy chłodzenia oraz wodoodporne obudowy wszystkich elementów elektronicznych zainstalowanych w pomieszczeniu czystym ograniczają uwalnianie cząstek i ułatwiają dekontaminację powierzchni — a oba te czynniki stanowią elementy dokumentacji potwierdzającej kontrolę zanieczyszczeń. Są to cechy konstrukcyjne, które powinny być wyraźnie wskazane w dokumentacji dostawcy, a nie wynikać jedynie z ogólnych opisów produktów.

The Jednostka laminarnego przepływu powietrza i VHP Pass Box pełnią wyraźnie różne funkcje w zakresie kontroli zanieczyszczeń — pierwsza służy do zapewnienia czystości powietrza w strefie robót, druga do odkażania materiałów na granicy strefy transferu — a wymagania dowodowe dla każdej z nich powinny być oceniane niezależnie, a nie łączone w ramach jednego oświadczenia o zgodności.

Ryzyko związane z nieprzestrzeganiem przepisów wynikające z traktowania sprzętu jako elementu zatwierdzenia obiektu

Schemat błędu jest w tym przypadku konkretny: zespół ds. zamówień wybiera sprzęt na podstawie sformułowań dostawcy dotyczących zgodności z przepisami, rejestruje go jako zgodny z wymogami i nie przeprowadza weryfikacji zgodności z konkretną klasą. Luka ta pozostaje niewidoczna na etapie zamówień i przez większość procesu oddawania do eksploatacji. Ujawnia się ona, gdy audytorzy lub inżynierowie ds. walidacji pytają, na jakiej podstawie uznano, że urządzenie działające w strefie krytycznej ISO 5 jest odpowiednie dla tego środowiska — a ślad dokumentacyjny prowadzi do ogólnego odniesienia do załącznika 1, a nie do danych dotyczących wydajności dopasowanych do klasy.

Różnice między klasami normy ISO 14644-1 nie są wymaganiami, które realizują się same z siebie. Są to wartości projektowe, które nabywcy muszą aktywnie dostosować do warunków panujących w ich środowisku procesowym. Progi stężenia cząstek między klasą ISO 1 a ISO 9 obejmują kilka rzędów wielkości, a sprzęt sklasyfikowany lub przetestowany w warunkach poziomu otoczenia nie oznacza automatycznie, że nadaje się do stref krytycznych tylko dlatego, że w dokumentacji dostawcy wspomniano o normach ISO. Dopasowanie wymaga od nabywcy potwierdzenia, że dane dotyczące wydajności dostawcy zostały uzyskane przy odpowiedniej wielkości cząstek, limicie stężenia i stanie operacyjnym — w spoczynku lub podczas pracy — dla docelowej klasy ISO.

Ryzyko związane z nieprzestrzeganiem przepisów wzrasta, gdy zespoły traktują zakup sprzętu jako etap wymagający zatwierdzenia przez dział ds. obiektów. A Dynamic Pass Box Dzięki udokumentowanej kontroli przepływu powietrza i powierzchniom nadającym się do czyszczenia urządzenie to wspiera strategię kontroli zanieczyszczeń na granicy transferu; nie potwierdza ono jednak poprawności projektu otaczającego pomieszczenia czystego ani nie zastępuje prac związanych z klasyfikacją na poziomie obiektu, wymaganych zgodnie z normą ISO 14644-1. Zmieszanie tych dwóch kwestii prowadzi do powstania dokumentacji uzasadniającej, którą audytorzy prawdopodobnie uznają za niekompletną, niezależnie od tego, jak dobrze działa sam sprzęt.

Przyjęcie roszczenia dostawcy po zweryfikowaniu dowodów w odniesieniu do ryzyka procesowego

Logika akceptacji jest wąska: zgłoszenie dostawcy można uwzględnić, gdy przedstawione dowody odnoszą się do konkretnego ryzyka procesowego. Ogólne sformułowania przepisów nie spełniają tego kryterium. Spełniają je natomiast dowody odnoszące się do konkretnej funkcji kontroli zanieczyszczeń. Nie jest to kwestia formalności regulacyjnej — to praktyczny filtr, który decyduje o tym, czy dokumentacja uzasadniająca wybór sprzętu wytrzyma proces walidacji, czy też po uruchomieniu będzie wymagała poprawek.

Każda kategoria dowodów służy jako punkt kontrolny podczas weryfikacji dokumentacji dostawcy. Twierdzenia dotyczące zapewnienia czystego powietrza wymagają danych dotyczących redukcji cząstek powiązanych z konkretną konfiguracją urządzenia oraz specyfikacji filtrów HEPA lub ULPA wraz z określonym harmonogramem wymiany. Oświadczenia dotyczące kontroli przenoszenia wymagają dowodów projektowych pokazujących, w jaki sposób przepływ powietrza kieruje cząstki z dala od strumieni produktów w stronę filtracji na poziomie podłogi. Oświadczenia dotyczące łatwości czyszczenia wymagają dokumentacji potwierdzającej brak szczelin w powierzchniach, możliwość odprowadzania wody, zgodność ze sterylizacją oraz konstrukcję elektroniki ułatwiającą dekontaminację. Dowody walidacyjne wymagają dokumentacji projektowej obejmującej wszystkie siedem cech omówionych w pierwszej sekcji — ponieważ bez nich strategia kontroli zanieczyszczeń nie ma uzasadnienia na poziomie sprzętu, a możliwość obrony podczas audytu jest osłabiona od samego początku.

Kompromis, który zespoły ds. zamówień konsekwentnie nie doceniają, polega na tym, że ostrożne sformułowania dostawcy, oparte na dowodach, są łatwiejsze do obrony niż ogólne hasła regulacyjne. Dostawca, który precyzyjnie dokumentuje cechy konstrukcyjne, ogranicza się do tego, co potwierdzają dowody, i nie deklaruje zgodności w imieniu nabywcy, zapewnia bardziej użyteczny pakiet — nawet jeśli takie sformułowania mogą na pierwszy rzut oka wydawać się mniej przekonujące. Akceptowanie przesadnych twierdzeń tylko dlatego, że brzmią one bardziej autorytatywnie, odwraca ryzyko: twierdzenia brzmiące bardziej przekonująco często wiążą się z większymi lukami w dokumentacji. Aby uzyskać bardziej szczegółowy przegląd tego, jak te standardy współdziałają w procesie wyboru sprzętu, Przewodnik po normach zgodności z ISO 14644 i GMP szczegółowo omawia klasyfikację, protokoły badań oraz wymagania certyfikacyjne.

Najbardziej uzasadniony pakiet uzasadnień dotyczących sprzętu to nie ten, który zawiera najwięcej odniesień do przepisów — jest to ten, w którym każde twierdzenie dostawcy odnosi się do konkretnej funkcji kontroli zanieczyszczeń i jest poparte dokumentacją projektową, którą zespół ds. zapewnienia jakości lub audytor może prześledzić bez konieczności wyciągania wniosków. Związek ten należy potwierdzić przed zakończeniem procesu zamówień, ponieważ odtworzenie uzasadnień na poziomie sprzętu po rozpoczęciu uruchamiania jest znacznie bardziej uciążliwe niż poproszenie o dokumentację z wyprzedzeniem.

Przed zaakceptowaniem oświadczenia dostawcy dotyczącego produkcji sterylnej należy sprawdzić, które z siedmiu wymiarów projektowych — funkcjonalność, możliwość czyszczenia, możliwość sterylizacji, możliwość opróżniania, powierzchnie bez szczelin, funkcje podlegające kontroli oraz kontrola warunków środowiskowych — są poparte faktyczną dokumentacją, a także czy dane dotyczące wydajności zostały uzyskane zgodnie z klasą ISO odpowiednią dla danego środowiska procesowego. W przypadku braku dowodów w którejkolwiek z tych kwestii oświadczenie należy traktować jako nierozstrzygnięte i nieprzyjęte w oparciu o przepisy regulacyjne, które je dotyczą.

Często zadawane pytania

Pytanie: Co powinien zrobić zespół ds. zamówień bezpośrednio po zebraniu dokumentacji potwierdzającej od dostawców?
O: Przed zamknięciem dokumentacji zamówienia należy przyporządkować każdy dokument do konkretnego ryzyka procesowego. Dane dotyczące czystości powietrza powinny być powiązane z docelową klasą ISO i stanem eksploatacyjnym; dokumentacja kontroli transferu powinna być powiązana z konkretnym obszarem, w którym urządzenie będzie działać; dokumentacja dotycząca możliwości czyszczenia powinna być zweryfikowana pod kątem metody sterylizacji stosowanej w obiekcie. Przeprowadzenie tego przyporządkowania przed rozpoczęciem uruchomienia jest krokiem, który przekształca poszczególne dokumenty w uzasadniony pakiet dokumentacji uzasadniającej wybór sprzętu — czekanie z wykryciem luk aż do etapu walidacji powoduje konieczność ponownej pracy, która jest znacznie trudniejsza do wykonania po zakończeniu instalacji.

Pytanie: Czy te wytyczne dotyczące weryfikacji dostawców mają nadal zastosowanie, jeśli linia do produkcji wyrobów sterylnych znajduje się na wczesnym etapie rozwoju i nie została jeszcze sklasyfikowana?
O: Tak, a ryzyko w tym kontekście jest większe, a nie mniejsze. Bez ustalonej klasy ISO dla środowiska procesowego nie ma punktu odniesienia dla wydajności, w oparciu o który można by potwierdzić przydatność sprzętu — co oznacza, że każde oświadczenie dostawcy przyjęte przed potwierdzeniem klasyfikacji wiąże się z nierozwiązaną rozbieżnością w zakresie zgodności. Praktycznym podejściem jest określenie zamierzonej klasy ISO jako danych wejściowych do projektu przed rozpoczęciem procesu zaopatrzenia, nawet jeśli formalne prace klasyfikacyjne są nadal w toku, tak aby dane dotyczące wydajności sprzętu mogły być oceniane w odniesieniu do zdefiniowanego celu, a nie do wartości zastępczej.

Pytanie: W którym momencie ostrożne sformułowania dostawcy stają się sygnałem, że to sam sprzęt jest nieodpowiedni, a nie że dostawca zachowuje należytą ostrożność?
O: Gdy dokumentacja stanowiąca podstawę ostrożnych sformułowań jest raczej skąpa niż precyzyjna. Ostrożne twierdzenia poparte szczegółową dokumentacją projektową — danymi dotyczącymi redukcji cząstek w konkretnej konfiguracji, udokumentowanymi harmonogramami wymiany, rysunkami specyfikacji powierzchni — wskazują, że dostawca ogranicza się do tego, co faktycznie potwierdzają dowody. Ostrożne twierdzenia bez poparcia dokumentacją wskazują, że dostawca stosuje ostrożne sformułowania, ponieważ dowody nie istnieją. Różnica polega na szczegółowości dokumentacji dostarczonej wraz z sformułowaniami, a nie na samych sformułowaniach.

Pytanie: Jak zmienia się proces weryfikacji dowodów, gdy w jednym pomieszczeniu czystym znajduje się kilka stref ISO zamiast jednej klasyfikacji?
Odp.: Każda strefa wymaga niezależnego dopasowania sprzętu, a nie jednej oceny na poziomie całego obiektu. Sprzęt działający na granicy między strefą o klasie ISO 7 a strefą krytyczną o klasie ISO 5 musi być oceniany pod kątem wymagań eksploatacyjnych strefy o wyższej klasyfikacji, z którą się styka — na przykład komora transferowa musi wykazać skuteczność kontroli przenoszenia zanieczyszczeń odpowiednią dla warunków klasy ISO 5, nawet jeśli jest zainstalowana w obszarze klasy ISO 7. Łączenie urządzeń wielostrefowych w ramach jednego oświadczenia o zgodności stanowi konkretny skrót stosowany w procesie zamówień publicznych, który powoduje rozbieżność klas, o której mowa w artykule.

Pytanie: Czy istnieje istotna różnica pod względem zgodności z przepisami między wyborem dostawcy, który deklaruje zgodność z załącznikiem 1, a dostawcą, który nie składa żadnych oświadczeń dotyczących zgodności z przepisami, ale dostarcza kompletną dokumentację projektową?
O: Dostawca dysponujący kompletną dokumentacją projektową stanowi wybór wiążący się z mniejszym ryzykiem. Odniesienia do przepisów zawarte w materiałach dostawcy nie mają znaczenia jako niezależna weryfikacja — audytor lub inżynier ds. walidacji spojrzy poza sam tekst i skupi się na dokumentacji źródłowej, niezależnie od tego, co stwierdza arkusz danych. Dostawca, który dostarcza dokumentację dotyczącą działania, dane wspierające walidację czyszczenia, dokumentację zgodności ze sterylizacją oraz dane dotyczące wydajności odpowiadające danej klasie, nie powołując się przy tym bezpośrednio na załącznik 1, zapewnia zespołowi ds. zapewnienia jakości więcej przydatnych materiałów niż ten, który na pierwszy plan wysuwa hasła regulacyjne, a za nimi przedstawia mniej obszerną dokumentację. Twierdzenie ma wartość tylko wtedy, gdy dostępne są dowody, które powinny je potwierdzać.