Присвоение класса чистоты помещения до того, как сам технологический процесс был классифицирован, нарушает последовательность, от которой фактически зависит проектирование чистой комнаты. Цель защиты, требования к стерильности и пути загрязнения на каждом этапе процесса определяют, какие меры контроля следует применять — а не наоборот. Нарушение этой последовательности приводит к тому, что меры контроля, предназначенные для стерильных процессов, копируются в нестерильные процессы, либо к тому, что риск перекрестного загрязнения в нестерильных процессах остается неучтенным, поскольку класс чистоты помещения на бумаге казался адекватным.

Различия в рисках процессов, которые необходимо определить перед присвоением оценок помещениям

Процесс нельзя соотнести с оборудованием или классом чистоты помещения до тех пор, пока условия его воздействия не будут известны достаточно подробно, чтобы описать, где загрязнение может фактически попасть в продукт. Это начинается с определения мест, где продукт подвергается воздействию окружающей среды помещения, а также того, является ли каждый этап процесса открытым или закрытым. Открытый этап, на котором продукт или критическая поверхность непосредственно подвергаются воздействию воздуха в помещении, представляет собой иной путь попадания загрязнения, чем закрытый этап, на котором продукт уже отделен от окружающей среды барьером или ограждением. Рассматривать их как эквивалентные только потому, что они происходят в одном и том же помещении, означает игнорировать механизм, который фактически определяет риск.

Требование к стерильности — это вопрос, не связанный с воздействием. Процесс может включать открытое обращение с материалами, не являясь при этом стерильным, а закрытый этап все же может входить в состав стерильного процесса, если этого требует предшествующий или последующий этап. Смешение этих двух понятий приводит либо к чрезмерному ужесточению контроля на нестерильном этапе, либо к его недостаточному ужесточению на стерильном. Путь загрязнения, характерный для каждого этапа — будь то воздушно-капельный, поверхностный, связанный с персоналом или с материалами — еще больше сужает круг мер контроля, необходимых для его устранения; путь, проходящий через перемещение материалов, требует иной точки контроля, чем путь, проходящий через движения оператора вблизи открытого продукта.

Место вмешательства оператора имеет значение независимо от типа воздействия. Если вмешательство происходит вдали от точки воздействия на продукт, границу локальной защиты можно установить более плотно вокруг самого технологического процесса. Если же вмешательство неизбежно происходит в точке воздействия или рядом с ней, граница должна расширяться, чтобы охватить это вмешательство, что меняет требования к конфигурации оборудования. Наконец, поток материала и его точки перекачки определяют, где должны располагаться средства контроля перекачки и границы помещений не только с функциональной, но и с географической точки зрения — процесс с одной точкой поступления материала имеет иную проблему размещения границ, чем процесс с несколькими точками перекачки, питающими одну и ту же открытую стадию.

Ни на один из этих пяти вопросов невозможно ответить, опираясь исключительно на оценку качества помещения, и именно поэтому их предварительное решение позволяет класс помещения и выбор оборудования которые следует обосновать, а не просто принимать как данность.

Применение мер по контролю стерильного загрязнения на открытых и закрытых этапах

Если этап технологического процесса классифицируется как стерильный, связанная с ним обязанность по контролю загрязнения не заканчивается на границе оборудования. Стерильный этап требует комплексной стратегии, охватывающей объекты, оборудование, процедуры, мониторинг и квалификацию — это означает, что одно только оборудование не может обеспечить стерильность, требуемую технологическим процессом. Это структурное требование стерильной обработки: обязанность распределена по всей системе, и ни один отдельный компонент не может выполнять её независимо от остальных.

Практическое различие между открытыми и закрытыми стерильными этапами заключается в том, где сосредоточена эта распределенная ответственность. На открытом стерильном этапе системы контроля объекта и оборудования должны активно поддерживать стерильные условия в противовес окружающей среде на протяжении всего времени воздействия, что означает, что мониторинг и процедурные меры контроля берут на себя большую часть постоянной нагрузки в течение этого периода воздействия. В закрытом стерильном этапе большую часть этой нагрузки берет на себя сам барьер, а меры контроля на уровне объекта смещаются в сторону защиты целостности барьера, а не непосредственно открытого продукта. Конструкция, в которой оба типа этапов рассматриваются одинаково — с применением одинаковых требований к шлюзу, барьеру или мониторингу независимо от того, является ли этап открытым или закрытым, — пока не решает вопрос о том, какая из границ фактически выполняет защитную функцию.

Это различие также влияет на то, что должна подтвердить квалификация. В случае открытого стерильного этапа квалификация должна подтвердить, что комплексная система, состоящая из помещения и оборудования, поддерживает стерильные условия в условиях реального воздействия. Для закрытого стерильного этапа квалификация должна подтвердить, что сам барьер функционирует в соответствии с назначением и что меры контроля на объекте вокруг него достаточны для защиты целостности барьера, что представляет собой более узкую, но все же необходимую проверку. Если в рамках проекта один подход к квалификации заменяется другим без подтверждения того, какой тип этапа имеется, данные квалификации не будут соответствовать тому, что фактически требуется для данного процесса.

Степень стерельности не уменьшается пропорционально тому, насколько незначительным или кратковременным является открытое воздействие; она зависит от того, является ли этап открытым или закрытым, а также от того, какой путь заражения создает эта открытость. Даже кратковременное открытое воздействие по-прежнему требует применения полной стратегии распределения рисков, соответствующей открытому стерильному этапу, поскольку именно само «окно воздействия» — а не его продолжительность — определяет нагрузку на систему контроля.

Разделение мер по защите нестерильных изделий и мер по предотвращению перекрестного загрязнения

Нестерильные процессы по-прежнему сопряжены с риском загрязнения, однако этот риск не одинаков для всех нестерильных процессов, и не следует по умолчанию считать, что к ним применяются менее строгие меры контроля, чем к стерильным процессам. Существуют две отдельные категории риска, которые не являются взаимозаменяемыми. Первая — это защита продукта: предотвращение ухудшения качества продукта в результате загрязнения из помещения или со стороны оператора, даже если стерильность не является обязательным требованием. Вторая — контроль перекрестного загрязнения: предотвращение загрязнения одного продукта, материала или технологического процесса другим, что представляет собой риск между процессами, а не риск между помещением и отдельным процессом.

Нестерильный технологический процесс может нести значительный риск для безопасности продукции, при этом риск перекрестного загрязнения будет минимальным, если в данном помещении одновременно производится только одна линейка продукции. И наоборот, нестерильный технологический процесс может нести серьезный риск перекрестного загрязнения, при этом риск для безопасности продукта при производстве отдельной партии относительно легко контролировать, если через общее оборудование или в одном помещении проходят несколько продуктов или материалов. Разработка мер контроля, ориентированных только на один из этих рисков, исходя из предположения, что другой риск покрывается теми же мерами, оставляет неучтенным именно тот риск, который не был охвачен этими мерами.

Именно в этом случае соблазн перенять требования, предъявляемые к стерильным процессам, становится наиболее опасным. Требования к шлюзам, барьерным системам или мониторингу класса A/B, разработанные для стратегии контроля стерильного загрязнения, не являются автоматически применимыми к нестерильному процессу, даже если он сопряжен со значительным риском для защиты продукта или риском перекрестного загрязнения. Если такие требования применяются, их необходимо задокументировать и обосновать с учетом собственного профиля риска нестерильного процесса — а не принимать по умолчанию только потому, что проектная команда лучше знакома со стерильными прецедентами. Если фактический риск нестерильного процесса заключается в перекрестном загрязнении между материалами, а не в воздействии воздуха помещения на продукт, то важными являются меры контроля, регулирующие разделение материалов, их перемещение, а также выделение оборудования для конкретных целей или его очистку между использованием — а не классификации воздушных потоков по классам помещений, заимствованные из стерильного контекста.

Таким образом, при разработке нестерильного технологического процесса вопрос заключается не в том, “насколько близко к стерильности должен быть этот процесс”, а в том, “какая из этих двух категорий риска фактически присутствует и какие меры контроля позволяют устранить именно этот конкретный путь заражения”.”

Определение границ локальной защиты, переноса, фильтрации и границ помещений-систем

После определения профиля риска технологического процесса в схеме оборудования необходимо указать, где физически и функционально начинается и заканчивается каждая граница контроля, поскольку эти границы не совпадают по умолчанию с границами помещения или отдельного оборудования. Места установки локальных средств защиты определяются с учетом ранее выявленных точек контакта продукта с окружающей средой и точек вмешательства оператора — они должны охватывать конкретные точки, в которых продукт контактирует с окружающей средой, и точки, в которых оператор осуществляет вмешательство вблизи таких точек контакта, а не просто занимаемую площадь установки, в которой протекает технологический процесс.

Управление перемещением организовано иначе: оно ориентируется на маршрут движения материала и точки его перемещения, а не на точки контакта с продуктом. A граница передачи то, что учитывает только первичный ввод сырья, но игнорирует вторичный пункт перекачки, питающий тот же технологический процесс, оставляет незащищенным участок, который граница локальной защиты изначально не была рассчитана охватить. Именно здесь такие семейства оборудования, как коробка для пропусков или проходные камеры VHP выполняют определённую функцию, отличную от локальной защиты: они конкретно регулируют границу передачи, и их расположение должно соответствовать месту, где маршрут перемещения материала фактически пересекает зоны с разными уровнями контроля, а не просто тому месту, где планировка помещения делает передачу удобной.

В вопросе фильтрации возникает своя проблема определения границ, не связанная ни с локальной защитой, ни с переносом: где начинается и заканчивается зона фильтрации по отношению к оборудованию и системе вентиляции помещения, подающей в него воздух. A установка ламинарного потока воздуха Обеспечение локальной защиты зоны размещения оборудования выполняет иную фильтрационную функцию, чем фильтрация на уровне помещения, обеспечивающая общую вентиляцию помещения, даже если обе системы установлены в одном и том же помещении. Смешение этих двух концепций может привести к тому, что проектная группа примет за основу предположение, будто эффективность фильтрации на уровне помещения заменяет собой локальную защиту, которую призвана обеспечивать установка с ламинарным воздушным потоком, хотя эти две системы обслуживают совершенно разные точки воздействия.

Границы системы помещения определяются в последнюю очередь с учетом присвоенного класса помещения и ограничений, уже установленных средствами локальной защиты, контроля переноса и фильтрации. Система помещения отвечает за общие условия среды за пределами границ, которые уже охвачены средствами локальной защиты, контроля переноса и фильтрации, а не за компенсацию в тех местах, где эти другие границы остались неопределенными. В ходе экспертизы проекта должно быть возможно отследить для каждой точки воздействия на продукт и каждой точки переноса материала, какая из этих четырёх границ несет ответственность, без оставления необъяснённых пробелов и пересечений. Информация, предоставляемая проектной группой о точках воздействия, точках переноса и присвоенном классе чистоты помещения, позволяет проводить такую экспертизу «граница за границей» во время экспертизы конфигурации, а не восстанавливать её задним числом на основе выбора оборудования.

Включение оборудования и систем управления объектом в процесс аттестации и мониторинга

Выбор оборудования и проектирование объекта не являются конечной точкой стратегии контроля загрязнения; они являются входными данными для интегрированной системы, которая также включает процедуры, мониторинг и квалификацию. Для стерильного процесса такая взаимосвязь является структурным требованием — стратегия должна демонстрировать, что объекты, оборудование, процедуры, мониторинг и квалификация функционируют совместно, а не то, что каждый элемент отдельно соответствует собственным техническим требованиям. ФФУ или фильтрующий компонент может работать корректно в изоляции, но при этом не обеспечивать стерильность процесса, если режим мониторинга вокруг него не был разработан с учётом выявления режимов отказа, характерных для того места, где данное оборудование расположено в технологическом процессе.

Это означает, что данные квалификации необходимо рассматривать с учетом конкретных границ, установленных ранее для данного оборудования. Оборудование, квалифицированное только как отдельное устройство, не доказывает, что совокупность «объект — оборудование — процедура — мониторинг» функционирует в соответствии с требованиями стерильного процесса; эта взаимосвязь должна быть продемонстрирована на системном уровне, поэтому при планировании квалификации необходимо ориентироваться на классификацию этапов процесса по типу (открытые/закрытые) и точки контакта с продуктом, а не рассматривать квалификацию как общий контрольный список для оборудования.

В случае нестерильных процессов применяется та же логика взаимосвязи, но с учетом иной базы рисков. Мониторинг риска нестерильного перекрестного загрязнения должен быть построен с учетом точек разделения материалов и точек передачи, имеющих отношение к данному риску, а не с учетом точек мониторинга воздушных частиц, которые были бы определены для стерильного процесса. Если план мониторинга нестерильного процесса составляется путем адаптации шаблона мониторинга стерильного процесса, в результате в плане могут быть предусмотрены точки мониторинга, не соответствующие фактическому пути распространения риска в нестерильном процессе, в то время как реальный путь перекрестного загрязнения или угрозы для продукта останется без контроля.

На практике это означает, что планирование мониторинга и квалификации невозможно завершить, опираясь исключительно на технические характеристики оборудования. Оно зависит от той же классификации процессов — точек воздействия, требований к стерильности, путей загрязнения, места вмешательства, потока материалов — которая изначально определила границы контроля. Если в ходе проекта эта классификация изменяется, например, из-за того, что этап, первоначально предполагавшийся закрытым, перепроектирован как открытый, план мониторинга и квалификации, построенный на основе исходной классификации, перестает соответствовать процессу и должен быть пересмотрен с учетом новых границ.

Данные по дизайну, обосновывающие выбор каждого стерильного или нестерильного контроля

Каждое проектное решение, принятое в рамках данного процесса — классификация процесса, применение или отказ от мер по контролю стерильности, отделение рисков, связанных с защитой продукции, от рисков перекрестного загрязнения, а также определение границ контроля — требует обоснования, причем это обоснование должно соответствовать масштабу решения, которое оно поддерживает. Приложение 1 к GMP ЕС поддерживает стратегию контроля загрязнения в масштабах всего предприятия, объединяющую производственные помещения, оборудование, процедуры, мониторинг и квалификацию, разработанную специально для стерильных лекарственных средств; использование этой стратегии для обоснования мер контроля, применяемых к нестерильному процессу, требует, чтобы такое применение было задокументировано и обосновано исходя из собственных условий, поскольку сфера применения Приложения 1 не распространяется автоматически на нестерильные продукты.

ISO 14644-4:2022 поддерживает иную часть обоснования: требования к чистым помещениям на этапах проектирования, строительства, ввода в эксплуатацию и проверки. Данный стандарт регулирует порядок строительства и проверки чистых помещений, но не предписывает, какая технологическая схема должна применяться или какой фармацевтический класс требуется для конкретного технологического процесса — такое определение должно вытекать из ранее проведенной работы по классификации технологических процессов, а не из самого строительного стандарта. Проектная группа, ссылающаяся на ISO 14644-4 в качестве обоснования для конкретного класса помещения, выходит за рамки того, что поддерживает данный стандарт; он обосновывает последовательность «проектирование-строительство-верификация», а не присвоение класса.

ICH Q9(R1) поддерживает систему оценки рисков, лежащую в основе этих решений — систематическую оценку, контроль, информирование и анализ рисков, связанных с качеством фармацевтической продукции, — однако сама по себе она не устанавливает значения параметров чистых помещений или технические характеристики оборудования. Это метод, с помощью которого проектная группа может структурировать решения по классификации и определению границ, описанные выше, а не источник конкретных значений, получаемых в результате применения этого метода.

Соотнесение каждого решения с фактическими доказательствами, подтверждающими его, означает стратегия предотвращения стерильного загрязнения В решении по вопросам, относящимся к заявленной сфере применения, ссылаются на Приложение 1; в решении по проектированию и проверке помещений — на стандарт ISO 14644-4 в рамках сферы применения, касающейся строительства и проверки; а в решении по процессу оценки рисков — на документ ICH Q9(R1) в качестве основополагающего документа, а не в качестве конечного результата. Если в документации проекта один из этих источников цитируется для обоснования вывода, выходящего за пределы указанной сферы применения — например, ссылка на Приложение 1, используемая для обоснования нестерильного контроля без отдельной документации, или ссылка на ISO 14644-4, используемая для обоснования присвоения конкретного класса чистоты, — то именно этот пробел и должен быть выявлен в ходе экспертизы проекта до того, как будет подготовлен пакет документации на оборудование, включая любые фармацевтическая модульная чистая комната, проходная камера или установка с ламинарным воздушным потоком, предусмотренная в рамках проекта, считается проверенной на соответствие технологическому риску, для устранения которого она предназначена.

Часто задаваемые вопросы

Q: Можно ли применять один и тот же подход к проектированию чистых помещений как для стерильных, так и для нестерильных технологических процессов?
A: Только в том случае, если меры контроля обоснованы для каждого конкретного технологического процесса. Перед присвоением класса чистоты помещениям или принятием решения о необходимости применения локальных мер защиты и мер контроля на уровне помещения следует проанализировать степень воздействия на продукт, требования к стерильности, пути загрязнения, вмешательства оператора и потоки материалов.

Q: В каких случаях следует применять требования к контролю за стерильностью в нестерильной зоне?
A: Применять конкретный стерильный контроль следует только в том случае, если его значимость для нестерильного продукта или риск перекрестного загрязнения документально подтверждены. Не следует автоматически применять требования к шлюзам, барьерным системам или мониторингу класса A/B к нестерильному процессу без соответствующего обоснования.

Q: Какую информацию о проекте необходимо подготовить перед сравнением вариантов чистых помещений и оборудования?
A: Подготовьте схему технологического процесса, на которой будут отображены открытые и закрытые этапы, точки контакта с продукцией, вмешательства оператора, пути загрязнения, маршруты движения материалов и точки передачи. Эта информация помогает определить, где должны начинаться и заканчиваться модульная чистая комната, локальная система защиты воздушного потока, проходное оборудование, система фильтрации или система очистки помещения.

Q: Как покупатель может избежать несогласованности между средствами управления локальным оборудованием и системой управления помещением?
A: Требуется, чтобы в комплекте оборудования были обозначены границы локальной защиты, средств управления передачей, фильтрации и управления системой помещения для выбранного технологического процесса. Затем необходимо соотнести эти границы с соответствующими положениями, процедурами, мероприятиями по мониторингу и квалификации на объекте.

Q: Какие доказательства необходимы для обоснования окончательной стратегии контроля?
A: Свяжите каждый элемент контроля с определённым процессуальным риском и используйте каждое полномочие исключительно в пределах его сферы действия. Приложение 1 к GMP ЕС поддерживает стратегию контроля стерильного загрязнения, стандарт ISO 14644-4 обеспечивает проектирование чистых помещений посредством верификации, а ICH Q9(R1) поддерживает процесс управления рисками качества; ни один из этих документов в отдельности не определяет конкретные для проекта классы чистоты помещений или характеристики оборудования.